Vacina bacteriana mostra-se promissora como imunoterapia contra o câncer
Pesquisadores da Columbia projetaram bactérias probióticas que educam o sistema imunológico a destruir células cancerígenas, abrindo a porta para uma nova classe de vacinas contra o câncer que aproveitam as propriedades naturais de direcionamento de tumores das bactérias. Essas vacinas microbianas contra o câncer podem ser personalizadas para atacar o tumor primário e as metástases de cada indivíduo, e podem até mesmo prevenir recorrências futuras.
Em estudos usando modelos de camundongos de câncer colorretal avançado e melanoma, a vacina bacteriana sobrecarregou o sistema imunológico para suprimir o crescimento de -- ou em muitos casos eliminar -- cânceres primários e metastáticos. Tudo isso enquanto deixava partes saudáveis do corpo em paz.
As descobertas foram publicadas em 16 de outubro na Nature .
A vacina bacteriana provou ser particularmente mais eficaz do que as vacinas terapêuticas contra o câncer baseadas em peptídeos que foram usadas em vários ensaios clínicos anteriores contra o câncer.
"A vantagem importante do nosso sistema é sua capacidade única de reestruturar e ativar coordenadamente todos os braços do sistema imunológico para induzir uma resposta imunológica antitumoral produtiva. Acreditamos que é por isso que o sistema funciona tão bem em modelos avançados de tumores sólidos que têm sido particularmente difíceis de tratar com outras imunoterapias", diz Andrew Redenti, um estudante de MD/PhD no Vagelos College of Physicians and Surgeons da Universidade de Columbia que ajudou a liderar o estudo.
"O efeito líquido é que a vacina bacteriana é capaz de controlar ou eliminar o crescimento de tumores primários ou metastáticos avançados e prolongar a sobrevivência em modelos de camundongos", diz Jongwon Im, um estudante de doutorado na Universidade de Columbia que ajudou a liderar os aspectos de engenharia bacteriana do estudo.
A vacina bacteriana é personalizada para cada tumor. "Cada câncer é único -- células tumorais abrigam mutações genéticas distintas que as distinguem de células saudáveis ??normais. Ao programar bactérias que direcionam o sistema imunológico para atingir essas mutações específicas do câncer, podemos projetar terapias mais eficazes que estimulam o próprio sistema imunológico do paciente a detectar e matar suas células cancerígenas", diz Nicholas Arpaia, PhD, Professor Associado de Microbiologia e Imunologia no Vagelos College of Physicians and Surgeons da Universidade de Columbia, que dirigiu a pesquisa com Tal Danino, PhD, Professor Associado de Engenharia Biomédica na Escola de Engenharia da Universidade de Columbia.
"À medida que continuamos a integrar otimizações de segurança adicionais por meio de programação genética adicional, estamos nos aproximando do ponto de testar essa terapia em pacientes", acrescenta.
Bactérias como tratamento do câncer
Bactérias têm sido utilizadas no tratamento do câncer desde o final do século XIX, quando o Dr. William Coley, que era cirurgião no New York Hospital, observou a regressão do tumor em um subconjunto de pacientes com tumores inoperáveis injetados com bactérias. Bactérias ainda são empregadas como terapêuticas hoje em dia em pacientes com câncer de bexiga em estágio inicial. Os pesquisadores agora sabem que algumas bactérias podem migrar naturalmente e colonizar tumores, onde podem prosperar no ambiente frequentemente privado de oxigênio e provocar localmente uma resposta imunológica.
Mas usadas dessa forma, as bactérias geralmente não controlam ou direcionam precisamente a resposta imune para atacar o câncer. "Essas qualidades sozinhas normalmente não dão às bactérias poder suficiente para estimular respostas imunes capazes de destruir um tumor, mas são um bom ponto de partida para construir um novo domínio de terapêuticas contra o câncer", diz Nicholas Arpaia, PhD.
Estimulando múltiplas partes do sistema imunológico, com segurança
O novo sistema começa com uma cepa probiótica da bactéria E. coli . Os pesquisadores então fizeram múltiplas modificações genéticas para controlar precisamente a maneira como a bactéria interage e educa o sistema imunológico para induzir a morte do tumor.
As bactérias projetadas codificam alvos proteicos -- chamados neoantígenos -- que são específicos para o câncer que está sendo tratado. Esses neoantígenos administrados por bactérias treinam o sistema imunológico para atingir e atacar células cancerígenas que expressam as mesmas proteínas. Os neoantígenos são usados ??como alvos tumorais para que as células normais, que não possuem essas proteínas de marcação de câncer, sejam deixadas sozinhas. Devido à natureza do sistema bacteriano e modificações genéticas adicionais projetadas pelos cientistas, essas terapias bacterianas contra o câncer também superam simultaneamente os mecanismos imunossupressores que os tumores usam para bloquear o sistema imunológico.
Essas modificações genéticas também são projetadas para bloquear a capacidade inata da bactéria de escapar de ataques imunológicos contra si mesma. Como medida de segurança, isso significa que a bactéria modificada pode ser facilmente reconhecida e eliminada pelo sistema imunológico e é rapidamente eliminada do corpo se não encontrar o tumor.
Quando testadas em camundongos, os pesquisadores descobriram que essas vacinas bacterianas contra o câncer, programadas de forma complexa, recrutam uma ampla gama de células imunológicas que atacam as células tumorais, ao mesmo tempo em que previnem respostas que normalmente suprimiriam os ataques imunológicos direcionados ao tumor.
A vacina bacteriana também reduziu o crescimento do câncer quando administrada em camundongos antes que eles desenvolvessem tumores e impediu o recrescimento dos mesmos tumores em camundongos que foram curados, sugerindo que a vacina pode ter a capacidade de impedir o retorno do câncer em pacientes que apresentaram remissão.
Personalização
Em pessoas, o primeiro passo na criação dessas vacinas microbianas seria sequenciar o câncer de um paciente e identificar seus neoantígenos exclusivos usando bioinformática. Em seguida, as bactérias seriam projetadas para produzir grandes quantidades dos neoantígenos identificados, bem como outros fatores imunomoduladores. Quando infundidas no paciente cujos tumores devem ser tratados, as bactérias iriam para os tumores, se instalariam e produziriam e entregariam constantemente sua carga útil de "medicamentos" projetados.
Uma vez ativado pela vacina bacteriana, o sistema imunológico seria estimulado a eliminar as células cancerígenas que se espalharam pelo corpo e impedir o desenvolvimento de metástases.
Como cada tumor tem seu próprio conjunto de neoantígenos, a imunoterapia será feita sob medida para cada paciente. "O tempo de tratamento dependerá primeiro de quanto tempo leva para sequenciar o tumor. Então, precisamos apenas fazer as cepas bacterianas, o que pode ser bem rápido. As bactérias podem ser mais simples de fabricar do que algumas outras plataformas de vacinas", diz Danino.
As bactérias também são projetadas para neutralizar a capacidade do câncer de sofrer mutações rápidas e escapar do tratamento. "Como nossa plataforma nos permite administrar tantos neoantígenos diferentes, teoricamente se torna difícil para as células tumorais perderem todos esses alvos de uma vez e evitar a resposta imune", diz Arpaia.
Os pesquisadores acham que sua abordagem pode ter sucesso onde vacinas anteriores contra o câncer não tiveram. No último, enquanto respostas imunes contra neoantígenos tumorais podem ser induzidas, a modulação direta do ambiente tumoral imunossupressor não é realizada a tal ponto.
Arpaia acrescenta: "As bactérias permitem a administração de uma concentração maior de medicamentos do que pode ser tolerada quando esses compostos são administrados sistemicamente por todo o corpo. Aqui, podemos limitar a administração diretamente ao tumor e modular localmente como estamos estimulando o sistema imunológico."
Mais informações
O estudo é intitulado "Vetores de entrega de neoantígenos probióticos para imunoterapia de precisão contra o câncer".
Todos os autores: Andrew Redenti, Jongwon Im, Benjamin Redenti, Fangda Li, Mathieu Rouanne, Zeren Sheng, William Sun, Candice R. Gurbatri, Shunyu Huang, Meghna Komaranchath, YoungUk Jang, Jaeseung Hahn, Edward R. Ballister, Rosa L. Vincent , Ana Vardoshivilli, Tal Danino e Nicholas Arpaia (todos na Columbia).
A pesquisa foi financiada por bolsas dos Institutos Nacionais de Saúde (R01CA249160, R01CA259634, U01CA247573 e T32GM145766) e do Programa de Bolsistas Searle, e por uma Bolsa Piloto de Medicina de Precisão Roy e Diana Vagelos.
Andrew Redenti, Jongwon Im, Tal Danino e Nicholas Arpaia entraram com um pedido de patente provisória no Escritório de Patentes e Marcas dos EUA relacionado a este trabalho.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pelo Columbia University Irving Medical Center . Nota: O conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.
Referência do periódico :
- Andrew Redenti, Jongwon Im, Benjamin Redenti, Fangda Li, Mathieu Rouanne, Zeren Sheng, William Sun, Candice R. Gurbatri, Shunyu Huang, Meghna Komaranchath, YoungUk Jang, Jaeseung Hahn, Edward R. Ballister, Rosa L. Vincent, Ana Vardoshivilli , Tal Danino, Nicholas Arpaia. "Vetores de entrega de neoantígenos probióticos para imunoterapia de precisão contra o câncer" . Natureza , 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-08033-4
Citar esta página :
Columbia University Irving Medical Center. "Vacina bacteriana mostra-se promissora como imunoterapia contra o câncer." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 de outubro de 2024. .