Um micróbio perigoso pode oferecer uma nova maneira de silenciar a dor?

A toxina mortal do antraz bloqueia vários tipos de dor em ratos, mostra estudo

Harvard Medical School

Um novo estudo mostra que uma toxina do micróbio que causa o antraz pode silenciar vários tipos de dor em ratos. Os pesquisadores descobriram que a toxina tem como alvo as células sensíveis à dor para alterar a sinalização e bloquear a dor. Com base nessa descoberta, os pesquisadores desenvolveram um veículo de proteína de antraz para fornecer diferentes tipos de tratamentos em receptores de dor e modular a função das células nervosas. As descobertas podem informar o projeto de terapias que visam seletivamente as fibras sensíveis à dor, sem os efeitos sistêmicos generalizados dos opioides e outros analgésicos.

O antraz tem uma reputação assustadora. Amplamente conhecida por causar infecções pulmonares graves em humanos e lesões cutâneas feias, embora indolores, em rebanhos e pessoas, a bactéria do antraz já foi usada até mesmo como arma de terror.

Agora, as descobertas de um novo estudo sugerem que o temido micróbio também tem um potencial benéfico inesperado - uma de suas toxinas pode silenciar vários tipos de dor em animais.

A pesquisa revela que essa toxina específica do antraz atua alterando a sinalização em neurônios sensíveis à dor e, quando aplicada de forma direcionada aos neurônios do sistema nervoso central e periférico, pode oferecer alívio aos animais em perigo.

O trabalho, liderado por pesquisadores da Harvard Medical School em colaboração com cientistas da indústria e pesquisadores de outras instituições, foi publicado em 20 de dezembro na Nature Neuroscience .

Além disso, a equipe combinou partes da toxina do antraz com diferentes tipos de carga molecular e a entregou aos neurônios sensíveis à dor. A técnica pode ser usada para projetar novos tratamentos de dor direcionados com precisão que agem nos receptores da dor, mas sem os efeitos sistêmicos generalizados dos medicamentos atuais para o alívio da dor, como os opioides.

"Esta plataforma molecular de usar uma toxina bacteriana para entregar substâncias aos neurônios e modular sua função representa uma nova maneira de direcionar os neurônios mediadores da dor", disse o pesquisador sênior Isaac Chiu, professor associado de imunologia do Instituto Blavatnik da Harvard Medical School.

A necessidade de expandir o atual arsenal terapêutico para o controle da dor continua aguda, disseram os pesquisadores. Os opioides continuam sendo os analgésicos mais eficazes, mas têm efeitos colaterais perigosos - principalmente sua capacidade de religar o sistema de recompensa do cérebro, o que os torna altamente viciantes, e sua propensão a suprimir a respiração, o que pode ser fatal.

"Ainda há uma grande necessidade clínica de desenvolver terapias para a dor não opióides que não viciem, mas que sejam eficazes para silenciar a dor", disse a autora do estudo, Nicole Yang, pesquisadora do HMS em imunologia no Laboratório de Chiu. "Nossos experimentos mostram que uma estratégia, pelo menos experimentalmente, poderia ser atingir especificamente os neurônios da dor usando essa toxina bacteriana."

Os pesquisadores alertam, no entanto, que, por enquanto, essa abordagem permanece puramente experimental e ainda precisa ser testada e aprimorada em mais estudos em animais e, eventualmente, em humanos.

Preparado para conectar

Os pesquisadores do laboratório de Chiu há muito tempo se interessam pela interação entre os micróbios e os sistemas nervoso e imunológico. Trabalhos anteriores liderados por Chiu demonstraram que outras bactérias causadoras de doenças também podem interagir com os neurônios e alterar sua sinalização para amplificar a dor. No entanto, apenas alguns estudos até agora examinaram se certos micróbios poderiam minimizar ou bloquear a dor. Isso é o que Chiu e Yang se propuseram a fazer.

Para o estudo atual, eles começaram tentando determinar como os neurônios sensíveis à dor podem ser diferentes de outros neurônios do corpo humano. Para fazer isso, eles primeiro se voltaram para os dados de expressão gênica. Uma das coisas que chamaram a atenção: as fibras da dor tinham receptores para as toxinas do antraz, enquanto outros tipos de neurônios não. Em outras palavras, as fibras da dor foram preparadas estruturalmente para interagir com a bactéria do antraz. Eles se perguntaram por quê.

A pesquisa recém-publicada lança luz sobre essa questão.

As descobertas demonstram que o silenciamento da dor ocorre quando os neurônios sensoriais dos gânglios da raiz dorsal, nervos que transmitem os sinais de dor para a medula espinhal, se conectam com duas proteínas específicas feitas pela própria bactéria do antraz. Experimentos revelaram que isso ocorre quando uma das proteínas bacterianas, o antígeno protetor (PA), se liga aos receptores das células nervosas, forma um poro que serve como porta de entrada para duas outras proteínas bacterianas, fator de edema (FE) e fator letal (LF) , para ser transportado para a célula nervosa. A pesquisa demonstrou ainda que PA e EF juntos, conhecidos coletivamente como toxina do edema, alteram a sinalização dentro das células nervosas - na verdade, silenciando a dor.

Usando as peculiaridades da evolução microbiana para novas terapias

Em uma série de experimentos, os pesquisadores descobriram que a toxina do antraz alterou a sinalização em células nervosas humanas em pratos, e também o fez em animais vivos.

Injetar a toxina na espinha dorsal dos camundongos produziu potentes efeitos de bloqueio da dor, impedindo os animais de sentir alta temperatura e estímulos mecânicos. É importante ressaltar que os outros sinais vitais dos animais, como frequência cardíaca, temperatura corporal e coordenação motora, não foram afetados - uma observação que ressaltou que essa técnica era altamente seletiva e precisa para direcionar as fibras da dor e bloquear a dor sem efeitos sistêmicos generalizados.

Além disso, injetar em camundongos a toxina do antraz aliviou os sintomas de dois outros tipos de dor: dor causada por inflamação e dor causada por dano às células nervosas, frequentemente observada após lesão traumática e certas infecções virais, como herpes zóster, ou herpes zoster, ou como uma complicação do diabetes e do tratamento do câncer.

Além disso, os pesquisadores observaram que, à medida que a dor diminuía, as células nervosas tratadas permaneceram fisiologicamente intactas - uma descoberta que indica que os efeitos bloqueadores da dor não foram causados ​​por lesões nas células nervosas, mas sim pela alteração da sinalização dentro delas.

Em uma etapa final, a equipe projetou um veículo transportador a partir das proteínas do antraz e o usou para entregar outras substâncias bloqueadoras da dor às células nervosas. Uma dessas substâncias era a toxina botulínica, outra bactéria potencialmente letal conhecida por sua capacidade de alterar a sinalização nervosa. Essa abordagem também bloqueou a dor em ratos. Os experimentos demonstram que este pode ser um novo sistema de entrega para direcionar a dor.

"Pegamos partes da toxina do antraz e as fundimos na carga de proteína que queríamos que ela entregasse", disse Yang. "No futuro, pode-se pensar em diferentes tipos de proteínas para fornecer tratamentos direcionados."

Os cientistas alertam que, à medida que o trabalho avança, a segurança do tratamento com toxinas deve ser monitorada cuidadosamente, especialmente considerando que a proteína do antraz foi implicada em interromper a integridade da barreira hematoencefálica durante a infecção.

As novas descobertas levantam outra questão interessante: evolutivamente falando, por que um micróbio silenciaria a dor?

Chiu acha que uma explicação - altamente especulativa, ele acrescentou - pode ser que os micróbios desenvolveram maneiras de interagir com seu hospedeiro a fim de facilitar sua própria propagação e sobrevivência. No caso do antraz, esse mecanismo adaptativo pode ser por meio de sinalização alterada que bloqueia a capacidade do hospedeiro de sentir a dor e, portanto, a presença do micróbio. Essa hipótese pode ajudar a explicar por que as lesões de pele negra que a bactéria do antraz às vezes forma são notavelmente indolores, acrescentou Chiu.

As novas descobertas também apontam para novos caminhos para o desenvolvimento de drogas além das terapias tradicionais de pequenas moléculas que estão sendo projetadas em laboratórios.

“Trazer uma terapia bacteriana para tratar a dor levanta a questão 'Podemos explorar o mundo natural e o mundo microbiano em busca de analgésicos?'”, Disse Chiu. "Isso pode aumentar a gama e a diversidade dos tipos de substâncias que procuramos em busca de soluções."

Coinvestigators incluiu Jörg Isensee, Dylan Neel, Andreza Quadros, Han-Xiong Bear Zhang, Justas Lauzadis, Sai Man Liu, Stephanie Shiers, Andreea Belu, Shilpa Palan, Sandra Marlin, Jacquie Maignel, Angela Kennedy- Curran, Victoria Tong, Mahtab Moayeri, Pascal Röderer, Anja Nitzsche, Mike Lu, Bradley Pentelute, Oliver Brüstle, Vineeta Tripathi, Keith Foster, Theodore Price, John Collier, Stephen Leppla, Michelino Puopolo, Bruce Bean, Thiago Cunha e Tim Hucho.

Este estudo foi financiado pelo Burroughs Wellcome Fund; Iniciativa Chan-Zuckerberg; Ipsen Pharmaceuticals; National Institutes of Health (DP2AT009499, R01AI130019, R01NS036855, bolsa NIA 5T32AG000222, bolsa NIH NIGMS T32GM007753) e bolsa NIH NINDS (NS111929); Programa Intramural do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas; Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (NeuRoWeg, EFRE? 0800407 e EFRE? 0800408); Empresa Comum da Iniciativa sobre Medicamentos Inovadores 2 (116072-NGN-PET); e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (2013 / 08216-2 Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias); Deutsche Forschungsgemeinschaft (271522021 e 413120531), EFRE-0800384 e LeitmarktAgentur.NRW (LS-1-1-020d).

Divulgações relevantes:

SML, SP, SM, JM, VT e KAF são funcionários da Ipsen. Chiu recebeu apoio de pesquisa patrocinado da Ipsen, GSK e Allergan e é membro dos conselhos consultivos científicos da GSK e Kintai Therapeutics. Este trabalho está relacionado aos pedidos de patente PCT / US16 / 49099 e PCT / US16 / 49106, "Composições e métodos para o tratamento da dor", dos quais RJC, IMC, BLP, KAF, SP e SML são co-inventores. OB é cofundador e acionista da LIFE & BRAIN GmbH.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Harvard Medical School . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do jornal :

1. Nicole J. Yang, Jörg Isensee, Dylan V. Neel, Andreza U. Quadros, Han-Xiong Bear Zhang, Justas Lauzadis, Sai Man Liu, Stephanie Shiers, Andreea Belu, Shilpa Palan, Sandra Marlin, Jacquie Maignel, Angela Kennedy-Curran , Victoria S. Tong, Mahtab Moayeri, Pascal Röderer, Anja Nitzsche, Mike Lu, Bradley L. Pentelute, Oliver Brüstle, Vineeta Tripathi, Keith A. Foster, Theodore J. Price, R. John Collier, Stephen H. Leppla, Michelino Puopolo, Bruce P. Bean, Thiago M. Cunha, Tim Hucho, Isaac M. Chiu. As toxinas do antraz regulam a sinalização da dor e podem entregar cargas moleculares aos neurônios sensoriais ANTXR2 + DRG . Nature Neuroscience , 2021; DOI: 10.1038 / s41593-021-00973-8

Cite esta página :

Harvard Medical School. "Um micróbio perigoso pode oferecer uma nova maneira de silenciar a dor? A toxina mortal do antraz bloqueia vários tipos de dor em camundongos, mostra o estudo." ScienceDaily. ScienceDaily, 20 de dezembro de 2021. .

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