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Um medicamento poderia prevenir a perda auditiva causada por música alta e envelhecimento?

Um medicamento poderia prevenir a perda auditiva causada por música alta e envelhecimento?

A audição de uma pessoa pode ser prejudicada por ruídos altos, envelhecimento e até mesmo por certos medicamentos, com poucos recursos além de um aparelho auditivo ou implante coclear.

Os investigadores descobriram um gene que liga a surdez à morte celular no ouvido interno dos seres humanos ? criando novas oportunidades para evitar a perda auditiva.

A audição de uma pessoa pode ser prejudicada por ruídos altos, envelhecimento e até mesmo por certos medicamentos, com poucos recursos além de um aparelho auditivo ou implante coclear.

Mas agora, os cientistas da UCSF conseguiram um avanço na compreensão do que acontece no ouvido interno durante a perda auditiva, estabelecendo as bases para a prevenção da surdez.

A pesquisa, publicada em 22 de dezembro de 2023, no Journal of Clinical Investigation Insight , relaciona estudos em animais sobre perda auditiva com um tipo raro de surdez hereditária em humanos. Em ambos os casos, as mutações no gene TMTC4 desencadeiam um efeito dominó molecular conhecido como resposta proteica desdobrada (UPR), levando à morte das células ciliadas do ouvido interno.

Curiosamente, a perda auditiva causada pela exposição a ruídos altos ou a medicamentos como a cisplatina, uma forma comum de quimioterapia, também decorre da ativação da UPR nas células ciliadas, sugerindo que a UPR pode estar subjacente a várias formas diferentes de surdez.

Existem vários medicamentos que bloqueiam a UPR ? e interrompem a perda auditiva ? em animais de laboratório. As novas descobertas constituem um argumento mais forte para testar estes medicamentos em pessoas que correm o risco de perder a audição, segundo os investigadores.

"Milhões de adultos americanos perdem a audição devido à exposição ao ruído ou ao envelhecimento a cada ano, mas tem sido um mistério o que estava acontecendo de errado", disse Dylan Chan, MD, PhD, co-autor sênior do artigo e diretor do Centro de Comunicação Infantil. (CCC) no Departamento de Otorrinolaringologia da UCSF. "Temos agora evidências sólidas de que o TMTC4 é um gene da surdez humana e que a UPR é um alvo genuíno para prevenir a surdez".

Como as células ciliadas do ouvido se autodestroem

Em 2014, Elliott Sherr, MD, PhD, diretor do Programa de Pesquisa de Desenvolvimento Cerebral da UCSF e co-autor sênior do artigo, notou que vários de seus jovens pacientes com malformações cerebrais tinham mutações no TMTC4. Mas os estudos laboratoriais deste gene logo apresentaram um enigma.

"Esperávamos que os ratos com mutações no TMTC4 tivessem defeitos cerebrais graves desde o início, como os pacientes pediátricos, mas, para nossa surpresa, inicialmente pareciam normais", disse Sherr. "Mas à medida que esses animais cresciam, vimos que eles não se assustavam em resposta ao barulho alto. Eles ficaram surdos depois de amadurecerem."

Sherr fez parceria com Chan, especialista em ouvido interno, para investigar o que estava acontecendo com os ratos, que pareciam uma versão acelerada da perda auditiva relacionada à idade em humanos. Eles mostraram que mutações no TMTC4 estimulavam a autodestruição das células ciliadas do ouvido, e o ruído alto fazia a mesma coisa. Em ambos os casos, as células ciliadas foram inundadas com excesso de cálcio, desequilibrando outros sinais celulares, incluindo a UPR.

Mas eles descobriram que havia uma maneira de impedir isso. O ISRIB, um medicamento desenvolvido na UCSF para bloquear o mecanismo de autodestruição da UPR em lesões cerebrais traumáticas, evitou que animais expostos ao ruído ficassem surdos.

O primeiro gene da surdez humana adulta

Em 2020, cientistas da Coreia do Sul, liderados por Bong Jik Kim, MD, PhD, relacionaram as descobertas de Chan e Sherr de 2018 com mutações genéticas que encontraram em dois irmãos que estavam perdendo a audição por volta dos 20 anos. As mutações estavam no TMTC4 e correspondiam ao que Chan e Sherr observaram em animais, embora fossem distintas daquelas dos pacientes neurológicos pediátricos de Sherr.

"É raro conectar tão rapidamente estudos em ratos com humanos", disse Sherr. "Graças aos nossos colaboradores coreanos, pudemos provar mais facilmente a relevância do nosso trabalho para as muitas pessoas que ficam surdas ao longo do tempo."

Kim, otorrinolaringologista da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Chungnam (Coréia), facilitou o envio de células desses pacientes para a UCSF. Sherr e Chan testaram essas células quanto à atividade da UPR e descobriram que, de fato, esse tipo de mutação TMTC4 ativou a via destrutiva da UPR em um contexto humano.

Quando Chan e Sherr mutaram o TMTC4 apenas nas células ciliadas dos ratos, os ratos ficaram surdos. Quando eles mutaram o TMTC4 em células de indivíduos da família coreana que não tinham ficado surdos e em linhagens de células humanas de laboratório, a UPR levou as células à autodestruição. O TMTC4 era mais do que um gene da surdez em ratos ? era também um gene da surdez em humanos.

Traduzindo uma descoberta para prevenir a surdez

Compreender as mutações do TMTC4 dá aos pesquisadores uma nova maneira de estudar a surdez progressiva, uma vez que é fundamental para manter a saúde do ouvido interno do adulto. As mutações imitam danos causados ??por ruído, envelhecimento ou drogas como a cisplatina.

Os investigadores prevêem um futuro em que as pessoas que têm de tomar cisplatina, ou que têm de ser expostas a ruídos altos no trabalho, tomem um medicamento que amortece a UPR e evita que as células ciliadas desapareçam, preservando a sua audição.

A ciência também sugere que a RPU poderia ser direccionada para outros contextos onde as células nervosas ficam sobrecarregadas e morrem, incluindo doenças há muito consideradas incuráveis, como a doença de Alzheimer ou a doença de Lou Gehrig.

"Se houver alguma maneira de impedir a morte das células ciliadas, é assim que seremos capazes de prevenir a perda auditiva", disse Chan.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Universidade da Califórnia - São Francisco . Original escrito por Levi Gadye. Nota: O conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do periódico :

  1. Jiang Li, Byung Yoon Choi, Yasmin Eltawil, Noura Ismail Mohamad, Yesai Park, Ian R. Matthews, Jin Hee Han, Bong Jik Kim, Elliott H. Sherr, Dylan K. Chan. TMTC4 é um gene da surdez humana específico para células ciliadas . JCI Insight , 2023; 8 (24) DOI: 10.1172/jci.insight.172665

Cite esta página :

Universidade da Califórnia - São Francisco. "Será que um medicamento pode prevenir a perda auditiva causada por música alta e envelhecimento?" CiênciaDiariamente. ScienceDaily , 8 de janeiro de 2024. < www.sciencedaily.com/releases/2024/01/240108125740.htm >

Universidade da Califórnia - São Francisco

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