Um impulso para a imunoterapia do câncer

Os engenheiros projetam nanopartículas que estimulam o sistema imunológico, ajudando-o a atacar tumores.

Uma estratégia promissora para tratar o câncer é estimular o sistema imunológico do corpo a atacar tumores. No entanto, os tumores são muito bons em suprimir o sistema imunológico, portanto, esses tipos de tratamentos não funcionam para todos os pacientes.

Os engenheiros do MIT criaram agora uma maneira de aumentar a eficácia de um tipo de imunoterapia contra o câncer. Eles mostraram que, se tratassem camundongos com medicamentos existentes chamados inibidores de ponto de verificação, juntamente com novas nanopartículas que estimulam ainda mais o sistema imunológico, a terapia se tornaria mais poderosa do que os inibidores de ponto de verificação dados isoladamente. Essa abordagem pode permitir que a imunoterapia contra o câncer beneficie uma porcentagem maior de pacientes, afirmam os pesquisadores.

“Essas terapias funcionam muito bem em uma pequena porção de pacientes e, em outros, elas não funcionam. Ainda não está totalmente esclarecido por que essa discrepância existe ”, diz Colin Buss PhD '20, principal autor do novo estudo.

A equipe do MIT criou uma maneira de empacotar e entregar pequenos pedaços de DNA que acionam a resposta imune aos tumores, criando um efeito sinérgico que torna os inibidores do ponto de verificação mais eficazes. Em estudos com ratos, eles mostraram que o tratamento duplo interrompeu o crescimento do tumor e, em alguns casos, também interrompeu o crescimento de tumores em outras partes do corpo.

Sangeeta Bhatia, John e Dorothy Wilson Professor de Ciências da Saúde e Tecnologia e Engenharia Elétrica e Ciência da Computação, e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do KIT e do Instituto de Engenharia e Ciência Médicas, é o principal autor do artigo, que aparece esta semana nos Anais da Academia Nacional de Ciências .

Remoção dos freios

O sistema imunológico humano é ajustado para reconhecer e destruir células anormais, como as células cancerígenas. No entanto, muitos tumores secretam moléculas que suprimem o sistema imunológico no ambiente ao redor do tumor, tornando inútil o ataque das células T.

A idéia por trás dos inibidores de ponto de verificação é que eles podem remover esse "freio" no sistema imunológico e restaurar a capacidade das células T de atacar tumores. Vários desses inibidores, que têm como alvo proteínas de ponto de verificação como CTLA-4, PD-1 e PD-L1, foram aprovados para tratar uma variedade de cânceres. Esses medicamentos funcionam desativando as proteínas do ponto de verificação que impedem a ativação das células T.

"Eles funcionam incrivelmente bem em alguns pacientes e deram o que alguns chamam de cura, para cerca de 15 a 20% dos pacientes com cânceres específicos", diz Bhatia. "No entanto, ainda há muito mais a ser feito para abrir a possibilidade de usar essa abordagem para mais pacientes".

Alguns estudos descobriram que a combinação de inibidores de pontos de verificação com radioterapia pode torná-los mais eficazes. Outra abordagem que os pesquisadores tentaram é combiná-los com medicamentos imunoestimuladores. Uma dessas classes de drogas são as sequências específicas de oligonucleotídeos de DNA ou RNA que o sistema imunológico reconhece como estranhas.

No entanto, os ensaios clínicos desses fármacos imunoestimuladores não foram bem-sucedidos e um possível motivo é que os fármacos não estão atingindo os alvos pretendidos. A equipe do MIT se propôs a encontrar uma maneira de obter uma entrega mais direcionada desses medicamentos imunoestimuladores, permitindo que eles se acumulassem nos locais dos tumores.

Para fazer isso, eles empacotaram oligonucleotídeos em peptídeos penetrantes em tumores que haviam desenvolvido anteriormente para fornecer RNA para silenciar genes cancerígenos. Esses peptídeos podem interagir com proteínas encontradas na superfície das células cancerígenas, ajudando-as a atingir especificamente tumores. Os peptídeos também incluem segmentos carregados positivamente que os ajudam a penetrar nas membranas celulares quando atingem o tumor.

Os oligonucleotídeos que Bhatia e Buss decidiram usar para este estudo contêm uma sequência específica de DNA que geralmente ocorre em bactérias, mas não em células humanas, para que o sistema imunológico humano possa reconhecê-lo e responder. Esses oligonucleotídeos ativam especificamente receptores de células imunes chamados receptores do tipo pedágio, que detectam invasores microbianos.

"Esses receptores evoluíram para permitir que as células reconhecessem a presença de patógenos como bactérias", diz Buss. "Isso diz ao sistema imunológico que há algo perigoso aqui: ligue e mate-o."

Um efeito sinérgico

Depois de criar suas nanopartículas, os pesquisadores as testaram em vários modelos diferentes de câncer em ratos. Eles testaram as nanopartículas de oligonucleotídeos por conta própria, os inibidores de ponto de verificação por conta própria e os dois tratamentos juntos. Os dois tratamentos juntos produziram os melhores resultados, de longe.

"Quando combinamos as partículas com o anticorpo inibidor do ponto de verificação, vimos uma resposta muito melhorada em relação às partículas isoladas ou apenas ao inibidor do ponto de verificação", diz Buss. "Quando tratamos esses ratos com partículas e o inibidor do ponto de verificação, podemos impedir que o câncer progrida".

Os pesquisadores também se perguntaram se poderiam estimular o sistema imunológico a atingir tumores que já haviam se espalhado pelo corpo. Para explorar essa possibilidade, eles implantaram camundongos com dois tumores, um de cada lado do corpo. Eles deram aos ratos o tratamento inibidor do ponto de verificação em todo o corpo, mas injetaram as nanopartículas em apenas um tumor. Eles descobriram que, uma vez ativadas as células T pela combinação de tratamento, elas também poderiam atacar o segundo tumor.

"Vimos alguns sinais de que você poderia estimular em um local e obter uma resposta sistêmica, o que foi encorajador", diz Bhatia.

Os pesquisadores agora planejam realizar testes de segurança das partículas, na esperança de desenvolvê-las para tratar pacientes cujos tumores não respondem sozinhos aos medicamentos inibidores do ponto de verificação. Para esse fim, eles estão trabalhando com Errki Ruoslahti, do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, que originalmente descobriu os peptídeos que penetram no tumor. Uma empresa que Ruoslahti fundou já levou outras versões dos peptídeos que penetram no tumor para ensaios clínicos em humanos para tratar o câncer de pâncreas.

"Isso nos torna otimistas quanto ao potencial de ampliar, fabricá-los e promovê-los para ajudar os pacientes", diz Bhatia.

A pesquisa foi financiada pelo Koch Institute Support (core) do National Cancer Institute, pelo Core Center Grant do National Institute of Environmental Health Sciences e pelo Koch Institute Marble Marble for Cancer Nanomedicine. Bhatia também tem afiliações com o Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, o Instituto Amplo do MIT e Harvard, o Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada, o Instituto Médico Howard Hughes e o Hospital Brigham and Women.

Uma imagem capturada por microscopia eletrônica de transmissão mostra as nanopartículas usadas para estimular ainda mais o sistema imunológico a combater o câncer.

Anne Trafton Escritório de Notícias do MIT