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Tratamentos farmacológicos para a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) - Revisão

Tratamentos farmacológicos para a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) - Revisão

A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) causada pela nova síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) apresenta um desafio sem precedentes para identificar medicamentos eficazes para prevenção e tratamento. Dado o ritmo acelerado da descoberta científica e dos dados clínicos gerados pelo grande número de pessoas rapidamente infectadas pelo SARS-CoV-2, os médicos precisam de evidências precisas sobre tratamentos médicos eficazes para esta infecção.

Observações Atualmente, não existem terapias eficazes comprovadas para esse vírus. O conhecimento em rápida expansão sobre a virologia SARS-CoV-2 fornece um número significativo de alvos potenciais de medicamentos. A terapia mais promissora é o remdesivir. O remdesivir possui uma atividade in vitro potente contra o SARS-CoV-2, mas não é aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA e atualmente está sendo testado em estudos randomizados em andamento. O oseltamivir não demonstrou eficácia e os corticosteróides atualmente não são recomendados. As evidências clínicas atuais não suportam a interrupção de inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina em pacientes com COVID-19.

Conclusões e relevância A pandemia de COVID-19 representa a maior crise mundial de saúde pública dessa geração e, potencialmente, desde o surto de gripe pandêmica de 1918. A velocidade e o volume de ensaios clínicos lançados para investigar possíveis terapias para o COVID-19 destacam a necessidade e capacidade de produzir evidências de alta qualidade, mesmo no meio de uma pandemia. Nenhuma terapia foi demonstrada eficaz até o momento.

Introdução

A pandemia global da nova doença do coronavírus 2019 (COVID-19) causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) começou em Wuhan, China, em dezembro de 2019, e desde então se espalhou pelo mundo. 1 Em 5 de abril de 2020, foram registrados mais de 1,2 milhão de casos e 69.000 mortes em mais de 200 países. Este romance Betacoronavírus é semelhante ao coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e ao coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV); com base em sua proximidade genética, provavelmente se originou de coronavírus derivados de morcegos e se espalhou por um mamífero intermediário desconhecido para humanos. 1 O genoma viral do SARS-CoV-2 foi rapidamente sequenciado para permitir testes de diagnóstico, rastreamento epidemiológico e desenvolvimento de estratégias preventivas e terapêuticas.

Atualmente, não há evidências de ensaios clínicos randomizados (ECR) de que qualquer terapia potencial melhore os resultados em pacientes com suspeita ou confirmação de COVID-19. Não há dados de ensaios clínicos que apoiem qualquer terapia profilática. Mais de 300 ensaios clínicos ativos em tratamento estão em andamento. Esta revisão narrativa resume as evidências atuais sobre os principais tratamentos propostos, reaproveitados ou experimentais, para o COVID-19 e fornece um resumo da experiência clínica atual e orientações de tratamento para este novo epidemia de coronavírus.

Métodos

Foi realizada uma revisão da literatura usando o PubMed para identificar artigos relevantes em inglês publicados até 25 de março de 2020. Os termos de pesquisa incluíram coronavírus , síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 , 2019-nCoV , SARS-CoV-2 , SARS-CoV , MERS-CoV e COVID-19 em combinação com tratamento e farmacologia. A pesquisa resultou em 1315 artigos no total. Devido à falta de ensaios clínicos randomizados, os autores também incluíram relatos de casos, séries de casos e artigos de revisão. Os autores revisaram independentemente os títulos e resumos para inclusão. Artigos relevantes adicionais foram identificados a partir da revisão das citações referenciadas. Os ensaios clínicos ativos foram identificados usando o termo de pesquisa da doença c infecção por oronavírus no ClinicalTrials.gov e o índice de estudos de nova pneumonia por coronavírus no Registro de Ensaios Clínicos da China. 2

SARS-CoV-2: Virologia e alvos de drogas

O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína de pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma serina protease transmembranar do tipo 2 do hospedeiro, TMPRSS2, facilita a entrada de células através da proteína S. 3 Uma vez dentro da célula, são sintetizadas poliproteínas virais que codificam para o complexo replicase-transcriptase. O vírus então sintetiza o RNA via sua RNA polimerase dependente de RNA. As proteínas estruturais são sintetizadas levando à conclusão da montagem e liberação de partículas virais. 4 - 6 Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem possíveis alvos para terapia medicamentosa ( Figura) Alvos de drogas promissores incluem proteínas não estruturais (por exemplo, protease do tipo 3-quimotripsina, protease do tipo papaína, RNA polimerase dependente de RNA), que compartilham homologia com outros novos coronavírus (nCoVs). Alvos de drogas adicionais incluem a entrada viral e vias de regulação imune. 7 , 8 A? Tabela 1 resume o mecanismo de ação e os principais parâmetros farmacológicos de alguns tratamentos propostos ou terapias adjuvantes para COVID-19.

Ensaios clínicos em andamento

Os termos de pesquisa COVID OR coronavírus OU SARS-COV-2 em ClinicalTrials.gov resultaram em 351 ensaios ativos, com 291 ensaios específicos para COVID-19 em 2 de abril de 2020. Desses 291 ensaios, aproximadamente 109 ensaios (incluindo os que ainda não recrutamento, recrutamento, ativo ou concluído) incluiu terapia farmacológica para o tratamento de COVID-19 em pacientes adultos. Desses 109 estudos, 82 são estudos intervencionistas, com 29 estudos controlados por placebo. Por descrição dos estudos, existem 11 estudos de fase 4, 36 fase 3, 36 fase 2 e 4 fase 1. Vinte e dois ensaios não foram categorizados por fase ou não aplicáveis.

Revisão de medicamentos reaproveitados selecionados

Os agentes usados ??anteriormente para tratar SARS e MERS são candidatos potenciais ao tratamento com COVID-19. Vários agentes com atividade aparente in vitro contra SARS-CoV e MERS-CoV foram utilizados durante os surtos de SARS e MERS, com eficácia inconsistente. As metanálises dos estudos de tratamento com SARS e MERS não encontraram benefício claro de nenhum regime específico. 37 , 38 A seguir, são revisadas a atividade in vitro e as experiências clínicas publicadas de alguns dos medicamentos mais promissores reaproveitados para o COVID-19.

Cloroquina e hidroxicloroquina

A cloroquina e a hidroxicloroquina têm uma longa história na prevenção e tratamento da malária e no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatóide (AR). 7 A cloroquina e a hidroxicloroquina parecem bloquear a entrada viral nas células, inibindo a glicosilação dos receptores do hospedeiro, o processamento proteolítico e a acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofagia e lisossômica nas células hospedeiras. 9 , 10 A cloroquina inibe a SARS-CoV-2 in vitro com uma concentração efetiva até a metade (EC 50) na faixa micromolar baixa. A hidroxicloroquina possui atividade in vitro com um EC 50 menor para SARS-CoV-2 em comparação com a cloroquina após 24 horas de crescimento (hidroxicloroquina: EC 50 ?= 6,14 ?M e cloroquina: EC 50 ?= 23,90 ?M). 15

Não existem evidências de alta qualidade para a eficácia do tratamento com cloroquina / hidroxicloroquina de SARS ou MERS. Uma entrevista coletiva da China informou que a cloroquina foi usada com sucesso para tratar uma série de mais de 100 casos de COVID-19, resultando em melhores achados radiológicos, melhor depuração viral e redução da progressão da doença. 39.No entanto, o desenho do ensaio clínico e os dados de resultados ainda não foram apresentados ou publicados para revisão por pares, impedindo a validação dessas alegações. Um recente estudo francês aberto e não randomizado de 36 pacientes (20 no grupo hidroxicloroquina e 16 no grupo controle) relatou melhora na depuração virológica com hidroxicloroquina, 200 mg, por via oral a cada 8 horas, em comparação com pacientes controle que receberam tratamento de suporte padrão. A depuração virológica no dia 6, medida por zaragatoas nasofaríngeas, foi de 70% (14/20) vs 12,5% (2/16) para os grupos hidroxicloroquina e controle, respectivamente ( P ?= 0,001). Os autores também relataram que a adição de azitromicina à hidroxicloroquina em 6 pacientes resultou em depuração viral numericamente superior (6/6, 100%) em comparação com a monoterapia com hidroxicloroquina (8/14, 57%).16

Apesar desses resultados promissores, este estudo teve várias limitações importantes: um pequeno tamanho da amostra (apenas 20 no braço de intervenção e apenas 6 recebendo hidroxicloroquina e azitromicina); a remoção de 6 pacientes do grupo hidroxicloroquina da análise devido à interrupção precoce do tratamento resultante de doença crítica ou intolerância aos medicamentos; cargas virais basais variáveis ??entre os grupos de monoterapia com hidroxicloroquina e terapia combinada; e nenhum resultado clínico ou de segurança relatado. Essas limitações, juntamente com preocupações com cardiotoxicidade aditiva com terapia combinada, não apóiam a adoção desse regime sem estudos adicionais. Outro estudo prospectivo de 30 pacientes na China randomizou pacientes para hidroxicloroquina, 400 mg, diariamente por 5 dias, mais o padrão de atendimento (atendimento de suporte, interferon, e outros antivirais) ou atendimento padrão sozinho, da maneira 1: 1; não houve diferença nos resultados virológicos. No dia 7, a depuração virológica foi semelhante, com 86,7% vs 93,3% da hidroxicloroquina mais o grupo de tratamento padrão e o grupo de tratamento padrão, respectivamente (P ?> 0,05). 17 Atualmente, existem vários ensaios clínicos randomizados de ambos cloroquina e hidroxicloroquina examinando seu papel no tratamento COVID-19. Estudos de profilaxia com cloroquina em profissionais de saúde ( NCT04303507 ) e hidroxicloroquina para profilaxia pós-exposição após exposições de alto risco ( NCT04308668 ) estão planejados ou matriculados. 40.

A dosagem de cloroquina para tratar COVID-19 consistiu em 500 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia. 11 , 12 No entanto, existe uma escassez de dados sobre a dose ideal para garantir a segurança e a eficácia da cloroquina. As recomendações de dosagem de hidroxicloroquina para o LES geralmente são 400 mg por via oral diariamente. 18 No entanto, um estudo de modelagem farmacocinética fisiologicamente recomendado recomendou que o regime de dosagem ideal para a hidroxicloroquina no tratamento com COVID-19 seja uma dose inicial de 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia, seguida de 200 mg duas vezes ao dia. 15 Em contraste, são feitas recomendações alternativas para a dose diária total de 600 mg, com base na segurança e na experiência clínica da doença de Whipple. 11 Mais estudos são necessários para delinear a dose ideal de COVID-19.

A cloroquina e a hidroxicloroquina são relativamente bem toleradas, como demonstrado por uma vasta experiência em pacientes com LES e malária. No entanto, ambos os agentes podem causar efeitos adversos raros e graves (<10%), incluindo prolongamento do intervalo QTc, hipoglicemia, efeitos neuropsiquiátricos e retinopatia. 41 , 42 A eletrocardiografia de linha de base para avaliar QTc prolongado é aconselhável antes e após o início desses medicamentos devido ao potencial de arritmias, especialmente em pacientes gravemente enfermos e em uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT, como azitromicina e fluoroquinolonas. 13 Não foram relatados efeitos adversos significativos para a cloroquina nas doses e durações propostas para COVID-19. 39.O uso de cloroquina e hidroxicloroquina na gravidez é geralmente considerado seguro. 13 , 18 Uma revisão de 12 estudos, incluindo 588 pacientes que receberam cloroquina ou hidroxicloroquina durante a gravidez, não encontrou toxicidade ocular infantil evidente. 43

Lopinavir / Ritonavir e outros anti-retrovirais

O Lopinavir / ritonavir, um agente de combinação oral aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus através da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina. 21 , 22 Não existem dados publicados sobre SARS-CoV-2 in vitro para lopinavir / ritonavir. 44Uma revisão sistemática de lopinavir / ritonavir para o tratamento de SARS e MERS encontrou limitados estudos disponíveis, com a maioria destes investigando SARS. Os estudos clínicos em SARS foram associados a taxas reduzidas de mortalidade e intubação, mas sua natureza observacional retrospectiva impede conclusões definitivas. O momento da administração durante a fase inicial de pico de replicação viral (7-10 dias iniciais) parece ser importante porque o início tardio da terapia com lopinavir / ritonavir não teve efeito sobre os resultados clínicos. 45 , 46

Relatos iniciais de lopinavir / ritonavir para o tratamento de COVID-19 são principalmente relatos de casos e pequenos estudos de coorte retrospectivos e não randomizados, dificultando a determinação do efeito do tratamento direto de lopinavir / ritonavir. 45 , 46 Mais recentemente, Cao e colegas 23relataram os resultados de um ECR aberto comparando a eficácia de lopinavir / ritonavir versus tratamento padrão em 199 pacientes com COVID-19. É importante ressaltar que o tempo mediano desde o início dos sintomas até a randomização foi de 13 dias (intervalo interquartil [IQR], 11-16), sem diferença entre os grupos. O desfecho primário do tempo até a melhora clínica definida por uma melhora de 2 pontos em uma escala ordinal de 7 categorias ou alta hospitalar foi semelhante nos dois grupos (16 dias [IQR, 13-17] vs 16 dias [IQR, 15-17] ; taxa de risco [HR], 1,31 [IC 95%, 0,95-1,85]; P?= 0,09). Além disso, não foram observadas diferenças significativas na depuração viral ou nas taxas de mortalidade em 28 dias (19,2% vs 25,0%; diferença absoluta, -5,8% [IC 95%, -17,3% a 5,7%]). Embora o atraso no início do tratamento possa explicar parcialmente a ineficácia do lopinavir / ritonavir no tratamento com COVID-19, uma análise de subgrupo não encontrou menor tempo para melhora clínica em pacientes que receberam terapia em 12 dias (HR, 1,25 [IC 95%, 0,77-2,05) ]). 23 Embora ECRs adicionais de lopinavir / ritonavir estejam em andamento, os dados atuais sugerem um papel limitado para o lopinavir / ritonavir no tratamento com COVID-19.

O regime de dosagem de lopinavir / ritonavir mais comumente usado e estudado para o tratamento com COVID-19 é de 400 mg / 100 mg duas vezes ao dia por até 14 dias. 12 , 23 Dadas as interações medicamentosas significativas e as possíveis reações adversas aos medicamentos (resumidas na Tabela 1 ), é necessária uma revisão cuidadosa dos medicamentos e monitoramento concomitantes, se este medicamento for usado. Os efeitos adversos do lopinavir / ritonavir incluem desconforto gastrointestinal, como náusea e diarréia (até 28%) e hepatotoxicidade (2% -10%). 24 Em pacientes com COVID-19, esses efeitos adversos podem ser exacerbados por terapia combinada ou infecção viral, porque aproximadamente 20% a 30% dos pacientes apresentam transaminases elevadas na apresentação com COVID-19. 47Um ECR recente mostrou que aproximadamente 50% dos pacientes com lopinavir / ritonavir experimentaram um efeito adverso e 14% dos pacientes interromperam a terapia devido a efeitos adversos gastrointestinais. 23 A transaminite induzida por drogas é particularmente preocupante, pois pode agravar a lesão hepática resultante do COVID-19. É importante ressaltar que as elevações da alanina transaminase são um critério de exclusão em vários estudos investigativos do COVID-19, o que significa que a hepatotoxicidade induzida pelo lopinavir / ritonavir pode limitar a capacidade dos pacientes de acessar esses outros medicamentos. 40.

Outros anti-retrovirais, incluindo inibidores de protease e inibidores de transferência de fita de integrase, foram identificados pelo rastreamento da atividade enzimática como tendo atividade SARS-CoV-2. 44 Modelos celulares in vitro demonstraram atividade do darunavir contra SARS-CoV-2. Não existem dados clínicos em humanos no COVID-19 com esses medicamentos, mas um ECR de darunavir / cobicistate na China está em andamento. 40.

Ribavirina

A ribavirina, um análogo da guanina, inibe a polimerase viral dependente de RNA viral. Sua atividade contra outros nCoVs o torna candidato ao tratamento com COVID-19. No entanto, sua atividade in vitro contra SARS-CoV foi limitada e exigiu altas concentrações para inibir a replicação viral, necessitando de altas doses (por exemplo, 1,2 g a 2,4 g por via oral a cada 8 horas) e terapia combinada. Os pacientes receberam administração intravenosa ou enteral em estudos anteriores. 37 Não existem evidências para a ribavirina inalada no tratamento com nCoV, e dados com vírus sincicial respiratório sugerem que a administração inalada não oferece benefício em relação à administração enteral ou intravenosa. 48.

Uma revisão sistemática da experiência clínica com ribavirina no tratamento da SARS revelou resultados inconclusivos em 26 dos 30 estudos revisados, com 4 estudos demonstrando possíveis danos devido a efeitos adversos, incluindo toxicidade hematológica e hepática. 37 No tratamento de MERS, a ribavirina, geralmente em combinação com interferons, não demonstrou efeito discernível nos resultados clínicos ou na depuração viral. 38 , 49 Uma escassez de dados clínicos com ribavirina para SARS-CoV-2 significa que seu papel terapêutico deve ser extrapolado de outros dados de nCoV.

A ribavirina causa toxicidade hematológica grave dependente da dose. As altas doses usadas nos ensaios de SARS resultaram em anemia hemolítica em mais de 60% dos pacientes. 37 Preocupações de segurança semelhantes foram observadas no maior estudo observacional da MERS, com aproximadamente 40% dos pacientes em uso de ribavirina e interferon exigindo transfusões de sangue. 49 Setenta e cinco por cento dos pacientes que tomavam ribavirina para SARS experimentaram elevações das transaminases. 37 A ribavirina também é um teratogênio conhecido e contraindicado na gravidez. 50.

Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirina para outros nCoVs e sua toxicidade substancial sugerem que ele tem valor limitado para o tratamento de COVID-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.

Outros antivirais

O oseltamivir, um inibidor da neuraminidase aprovado para o tratamento da gripe, não possui atividade in vitro documentada contra a SARS-CoV-2. O surto de COVID-19 na China ocorreu inicialmente durante o pico da estação de influenza, portanto uma grande proporção de pacientes recebeu terapia empírica com oseltamivir até a descoberta da SARS-CoV-2 como causa da COVID-19. 51 Vários dos ensaios clínicos atuais incluem o oseltamivir no grupo de comparação, mas não como uma intervenção terapêutica proposta. 40 Esse agente não tem papel no gerenciamento do COVID-19 após a exclusão da influenza.

O umifenovir (também conhecido como Arbidol) é um agente antiviral reaproveitado mais promissor, com um mecanismo de ação exclusivo voltado para a interação proteína S / ACE2 e inibindo a fusão da membrana do envelope viral. 27 Atualmente, o agente está aprovado na Rússia e na China para o tratamento e profilaxia da gripe e tem interesse crescente no tratamento do COVID-19 com base em dados in vitro que sugerem atividade contra a SARS. 28 A dose atual de 200 mg por via oral a cada 8 horas para influenza está sendo estudada para o tratamento com COVID-19 ( NCT04260594) A experiência clínica limitada com umifenovir para COVID-19 foi descrita na China. Um estudo não randomizado de 67 pacientes com COVID-19 mostrou que o tratamento com umifenovir por uma duração média de 9 dias foi associado a menores taxas de mortalidade (0% [0/36] vs 16% [5/31]) e maiores taxas de alta em comparação com pacientes que não receberam o agente. 29 Esses dados observacionais não podem estabelecer a eficácia do umifenovir para o COVID-19, mas os ECRs em andamento na China estão avaliando ainda mais esse agente.

Agentes diversos

Interferon-? e -? foram estudados para nCoVs, com interferon-? demonstrando atividade contra MERS. 37 , 38 A maioria dos estudos publicados relatou resultados da terapia combinada com ribavirina e / ou lopinavir / ritonavir. Semelhante a outros agentes, o atraso no tratamento pode limitar a eficácia desses agentes. Dados dados in vitro e animais conflitantes e a ausência de ensaios clínicos, o uso de interferons para tratar SARS-CoV-2 não pode ser atualmente recomendado. 52 orientações chineses lista actual de interferões como uma alternativa para a terapia de combinação. 12Vários outros agentes imunomoduladores tradicionalmente usados ??para indicações não infecciosas demonstram atividade in vitro ou possuem mecanismos supostamente inibidores da SARS-CoV-2, incluindo, entre outros, baricitinibe, imatinibe, dasatinibe e ciclosporina. 53 - 57 No entanto, não existem dados de animais ou humanos para recomendar seu uso para o COVID-19, e resta saber se eles conferem proteção aos pacientes que já os tomam para outras indicações.

A nitazoxanida, tradicionalmente um agente anti-helmíntico, possui ampla atividade antiviral e um perfil de segurança relativamente favorável. A nitazoxanida demonstrou atividade antiviral in vitro contra MERS e SARS-CoV-2. 58 , 59 Na pendência de mais evidências, a atividade antiviral, os efeitos imunomoduladores e o perfil de segurança da nitazoxanida justificam seu estudo adicional como uma opção de tratamento para SARS-CoV-2.

O mesilato de camostat, um agente aprovado no Japão para o tratamento da pancreatite, impede a entrada de células nCoV in vitro através da inibição da serina protease hospedeira, TMPRSS2. 3 Esse novo mecanismo fornece um alvo adicional para pesquisas futuras.

O SARS-CoV-2 usa o receptor ACE2 para entrada na célula hospedeira. 3 Essa descoberta estimulou discussões sobre se os inibidores da ECA e / ou os bloqueadores dos receptores da angiotensina podem potencialmente tratar o COVID-19 ou, inversamente, piorar a doença. 60 Esses medicamentos regulam positivamente os receptores ACE2, o que teoricamente poderia levar a piores resultados se a entrada viral fosse aumentada. Por outro lado, os bloqueadores dos receptores da angiotensina poderiam teoricamente fornecer benefício clínico via bloqueio dos receptores ACE2. Existem dados in vitro conflitantes para determinar se esses agentes têm um efeito prejudicial ou protetor em pacientes com COVID-19. Pesquisas pendentes, sociedades clínicas e diretrizes de prática recomendam a continuação da terapia para pacientes que já tomam um desses agentes. 61 ,62

Revisão de alguns medicamentos sob investigação

Remdesivir

O remdesivir, formalmente conhecido como GS-5734, é um pró-fármaco de monofosfato que sofre metabolismo em um análogo ativo de trifosfato de nucleosídeo C-adenosina C ativo. O agente foi descoberto em meio a um processo de triagem de antimicrobianos com atividade contra vírus de RNA, como Coronaviridae e Flaviviridae. A pesquisa e o desenvolvimento do agente mostraram-se promissores durante o auge do surto do vírus Ebola devido à sua baixa seletividade de EC 50 e da polimerase do hospedeiro contra o vírus Ebola. 30 Actualmente, remdesivir é uma terapia potencial promissor para COVID-19 devido ao seu largo espectro, potente actividade in vitro contra várias nCoVs, incluindo SARS-CoV-2 com CE 50 e CE 90 valores de 0,77 uM e 1,76 uM, respectivamente. 31 ,58 Nos modelos de infecção pulmonar murina com MERS-CoV, o remdesivir preveniu a hemorragia pulmonar e reduziu os títulos virais do pulmão mais do que os agentes comparadores. 32.

A segurança e a farmacocinética do remdesivir foram avaliadas em ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla. 63 As infusões intravenosas entre 3 mg e 225 mg foram bem toleradas, sem qualquer evidência de toxicidade hepática ou renal. O remdesivir demonstrou farmacocinética linear dentro deste intervalo de doses e uma meia-vida intracelular superior a 35 horas. Após administrações de doses múltiplas, ocorreram elevações reversíveis de aspartato aminotransferase e alanina transaminase. A dose atual sob investigação é uma dose única de 200 mg, seguida de infusão diária de 100 mg. Nenhum ajuste hepático ou renal é recomendado no momento, mas o início não é recomendado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada menor que 30 mL / min.

O primeiro uso clínico do remdesivir foi no tratamento do Ebola 64 ; no entanto, foram relatados casos de sucesso descrevendo o uso do remdesivir para o COVID-19. 65 , 66 Estão em andamento estudos clínicos para avaliar a segurança e a atividade antiviral do remdesivir em pacientes com COVID-19 leve a moderado ou grave ( NCT04292899 , NCT04292730 , NCT04257656 , NCT04252664 , NCT04280705 ). De particular importância, os Institutos Nacionais de Saúde estão patrocinando um estudo adaptativo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que esclarecerá a eficácia do remdesivir em comparação com os cuidados de suporte ( NCT04280705) 40 Como os resultados dos ensaios clínicos randomizados são esperados, a inclusão desse agente para o tratamento do COVID-19 pode ser considerada. Notavelmente, o remdesivir não está atualmente aprovado pela FDA e deve ser obtido por uso compassivo (apenas para crianças menores de 18 anos e mulheres grávidas), acesso ampliado ou inscrição em um ensaio clínico.

Favipiravir

O favipiravir, anteriormente conhecido como T-705, é um pró-fármaco de um nucleotídeo de purina, o favipiravir ribofuranosil-5'-trifosfato. O agente ativo inibe a RNA polimerase, interrompendo a replicação viral. A maioria dos dados pré-clínicos do favipiravir é derivada de sua atividade influenza e Ebola; no entanto, o agente também demonstrou ampla atividade contra outros vírus de RNA. 67 In vitro, a CE 50 do favipiravir contra SARS-CoV-2 foi de 61,88 ?M / L nas células Vero E6. 58.

Vários esquemas de dosagem foram propostos com base no tipo de indicação infecciosa. As variações de dose são provavelmente devidas aos valores mais baixos de EC 50 do favipiravir descritos contra a gripe em comparação com o Ebola e SARS-CoV-2. 68 , 69 Doses na extremidade superior da faixa de dosagem devem ser consideradas para o tratamento de COVID-19. 69 Uma dose de carga é recomendada (2,400 mg a 3.000 mg a cada 12 horas x 2 doses), seguido por uma dose de manutenção (1,200 mg a 1.800 mg a cada 12 horas). A meia-vida é de aproximadamente 5 horas. 70 O agente tem um perfil de efeito adverso leve e é em geral bem toleradas, embora o perfil de efeitos adversos para os regimes de dose mais elevada está limitada. 44 , 69 ,71 , 72 Atualmente , o favipiravir está disponível no Japão para o tratamento da influenza, mas não disponível nos Estados Unidos para uso clínico.

Foi relatada uma experiência clínica limitada, apoiando o uso de favipiravir para COVID-19. Em um estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico, o favipiravir (n = 120) foi comparado com Arbidol (n = 120) para o tratamento de infecções por COVID-19 moderadas e graves. Foram observadas diferenças na recuperação clínica no dia 7 em pacientes com infecções moderadas (71,4% de favipiravir e 55,9% de Arbidol, P ?= 0,019). Não foram observadas diferenças significativas nos braços severos ou graves e moderados (combinados). 73 Esses dados corroboram uma investigação mais aprofundada com ECRs sobre a eficácia do favipiravir no tratamento de COVID-19.

Esta revisão dos medicamentos propostos é por necessidade seletiva. Uma recente revisão abrangente realizada por uma divisão da American Chemical Society analisou dados científicos relacionados a agentes terapêuticos e vacinas em coronavírus humanos desde 2003, usando a literatura publicada e as patentes em todo o mundo. 74Esta análise relatou mais de 130 patentes e mais de 3000 candidatos a medicamentos de moléculas pequenas em potencial com atividade potencial contra os coronavírus humanos. A mesma análise identificou mais de 500 patentes de agentes biológicos com atividade contra os coronavírus, incluindo anticorpos terapêuticos, citocinas, terapias com RNA e vacinas. Outra análise pré-impressão dos mapas de interação proteína-proteína humana SARS-CoV-2 identificou 332 interações proteína-proteína de alta confiança, resultando em 66 proteínas humanas druggable candidatas ou fatores hospedeiros direcionados por medicamentos já aprovados ou aprovados pela FDA. 75 Espera-se que essa grande quantidade de agentes potenciais traga mais terapêuticas candidatas na corrida para encontrar tratamentos eficazes ou estratégias preventivas contra o COVID-19.

Terapias Adjuntivas

Atualmente, na ausência de terapia comprovada para SARS-CoV-2, a pedra angular do atendimento a pacientes com COVID-19 continua sendo a assistência de suporte, variando do tratamento ambulatorial sintomático ao suporte total da terapia intensiva. No entanto, três terapias adjuvantes que merecem menção especial são corticosteróides, anticitocina ou agentes imunomoduladores e terapia com imunoglobulina.

Corticosteróides

A lógica para o uso de corticosteróides é diminuir as respostas inflamatórias do hospedeiro nos pulmões, o que pode levar a lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). No entanto, esse benefício pode ser superado por efeitos adversos, incluindo atraso na depuração viral e aumento do risco de infecção secundária. Embora a evidência direta de corticosteróides no COVID-19 seja limitada, as revisões dos resultados em outras pneumonias virais são instrutivas. 76 Estudos observacionais em pacientes com SARS e MERS não relataram associação de corticosteróides com melhora da sobrevida, mas demonstraram associação com atraso na liberação viral do trato respiratório e no sangue e altas taxas de complicações, incluindo hiperglicemia, psicose e necrose avascular. 37 , 77Além disso, uma meta-análise de 2019 de 10 estudos observacionais com 6548 pacientes com pneumonia influenza constatou que os corticosteróides estavam associados a um risco aumentado de mortalidade (razão de risco [RR], 1,75 [95% CI, 1,3-2,4]; P ?<0,001 ) e um risco 2 vezes maior de infecções secundárias (RR, 1,98 [IC 95%, 1,0-3,8]; P ?= 0,04). 78 Enquanto a eficácia dos corticosteróides na SDRA e no choque séptico geralmente permanece em debate, Russell e colegas 76argumentaram que aqueles com maior probabilidade de se beneficiarem de corticosteróides são aqueles com infecções bacterianas e não virais. Um estudo retrospectivo recente de 201 pacientes com COVID-19 na China descobriu que, para aqueles que desenvolveram SDRA, o tratamento com metilprednisolona foi associado a uma diminuição do risco de morte (23/50 [46%] com esteróides versus 21/34 [62% ] sem; HR, 0,38 [IC 95%, 0,20-0,72]). 47No entanto, os autores observaram que viés e confusão residual entre aqueles que receberam ou não receberam esteróides podem existir neste estudo observacional. Portanto, os danos potenciais e a falta de benefício comprovado dos corticosteróides alertam contra o uso rotineiro em pacientes com COVID-19 fora de um ECR, a menos que exista uma indicação convincente, como exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou choque refratário.

Anticitoquina ou agentes imunomoduladores

Anticorpos monoclonais direcionados contra citocinas inflamatórias importantes ou outros aspectos da resposta imune inata representam outra classe potencial de terapias adjuvantes para COVID-19. A justificativa para seu uso é que a fisiopatologia subjacente a danos significativos nos órgãos nos pulmões e outros órgãos é causada por uma resposta imune amplificada e liberação de citocinas, ou "tempestade de citocinas". 79 A IL-6 parece ser uma das principais causas dessa inflamação desregulada, com base em séries de casos iniciais da China. 80Assim, os anticorpos monoclonais contra IL-6 poderiam teoricamente amortecer esse processo e melhorar os resultados clínicos. O tocilizumab, um antagonista do receptor de anticorpo monoclonal IL-6, é aprovado pela FDA para tratar a síndrome de liberação de AR e citocinas após terapia com células T do receptor de antígeno quimérico. Dada essa experiência, o tocilizumabe tem sido usado em pequenas séries de casos graves de COVID-19 com relatos precoces de sucesso. Um relatório de 21 pacientes com COVID-19 mostrou que o recebimento de tocilizumabe, 400 mg, foi associado à melhora clínica em 91% dos pacientes, medida pela melhora da função respiratória, defervescência rápida e alta bem-sucedida, com a maioria dos pacientes recebendo apenas 1 dose. 35A falta de um grupo comparador limita a interpretação do efeito específico do medicamento e garante cautela até que dados mais rigorosos estejam disponíveis. Vários ECRs de tocilizumab, isoladamente ou em combinação, em pacientes com COVID-19 com pneumonia grave estão em andamento na China ( NCT04310228 , ChiCTR200002976) e estão incluídos nas atuais diretrizes nacionais de tratamento na China. 12

O sarilumab, outro antagonista do receptor de IL-6 aprovado para AR, está sendo estudado em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados com COVID-19 grave ( NCT04315298 ). 81 Outros anticorpos monoclonais ou agentes imunomoduladores em ensaios clínicos na China ou disponíveis para acesso expandido nos EUA incluem bevacizumab (medicamento para fatores de crescimento endotelial anti-vascular; NCT04275414 ), fingolimod (imunomodulador aprovado para esclerose múltipla; NCT04280588 ) e eculizumab (inibidor de anticorpos complemento terminal; NCT04288713 ). 40.

Terapia com imunoglobulinas

Outra terapia adjuvante potencial para COVID-19 é o uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes. 82 A justificativa para esse tratamento é que os anticorpos de pacientes recuperados podem ajudar com a liberação imune de vírus livre e de células infectadas. Relatórios anedóticos ou protocolos para plasma convalescente foram relatados como terapia de resgate em SARS e MERS. 83 , 84 Um estudo observacional prospectivo de 2009 em 93 pacientes gravemente enfermos com influenza A H1N1, 20 dos quais receberam plasma convalescente, demonstrou que o recebimento de plasma convalescente versus não recepção estava associado a uma redução na mortalidade (20% vs 54,8%; P ?=. 01) 85 Como parte de uma revisão sistemática de 2015, Mair-Jenkins e colegas86 conduziram uma meta-análise post hoc de 8 estudos observacionais, incluindo 714 pacientes com SARS ou influenza grave. A administração de plasma convalescente e imunoglobulina hiperimune foi associada à redução da mortalidade (odds ratio, 0,25 [IC 95%, 0,14-0,45]; I 2 ?= 0%) com relativamente poucos danos, embora a qualidade do estudo seja geralmente baixa e com risco de viés . 86Em teoria, os benefícios dessa terapia acumulariam-se principalmente nos primeiros 7 a 10 dias da infecção, quando a viremia atingiu seu pico e a resposta imune primária ainda não ocorreu. Embora as preparações comerciais atuais de imunoglobulina provavelmente não possuam anticorpos protetores para SARS-CoV-2, essa modalidade justifica mais estudos de segurança e eficácia, pois o número de pacientes que se recuperaram do COVID-19 aumenta globalmente. De fato, a primeira série de casos não controlados relatados de 5 pacientes críticos com COVID-19 tratados com plasma convalescente na China foi publicada recentemente. 87 Além disso, recentemente foi publicada uma série de casos de três pacientes com COVID-19 em Wuhan, China, tratados com imunoglobulina intravenosa na dose de 0,3 a 0,5 g / kg / d por 5 dias. 88Em 24 de março de 2020, o FDA divulgou orientações para solicitar uma aplicação emergencial de novos medicamentos para investigação e triagem de doadores para o plasma convalescente COVID-19. 89 Existem também relatórios pré-impressão descrevendo o desenvolvimento pré-clínico de um anticorpo monoclonal humano contra um epítopo comum para bloquear a infecção por SARS-COV-2 (e SARS-CoV). 90

A estratégia de longo prazo mais eficaz para a prevenção de futuros surtos desse vírus seria o desenvolvimento de uma vacina que proporcione imunidade protetora. No entanto, um período mínimo de 12 a 18 meses seria necessário antes da implantação generalizada da vacina. Uma revisão abrangente da pesquisa de vacinas para SARS-CoV-2 está além do escopo desta revisão.

Experiência atual em tratamento clínico e recomendações

A experiência de tratamento clínico publicada, fora os poucos ensaios clínicos mencionados, consiste principalmente em relatórios descritivos e séries de casos da China e de outros países afetados no início desta pandemia. Portanto, os resultados, incluindo taxas de mortalidade de casos, devem ser interpretados com cautela, dada a presença de viés de confusão e seleção, bem como as mudanças demográficas, testes e abordagens de tratamento. A Tabela 2 resume a gravidade clínica, as complicações, os tratamentos e os resultados clínicos das séries de casos COVID-19 relatadas precocemente.

As orientações atuais dos Centros para Controle e Prevenção de Doenças para atendimento clínico de pacientes com COVID-19 (em 7 de março de 2020) destacam que não há tratamento específico para COVID-19 e enfatizam que o manejo deve incluir "implementação imediata da infecção recomendada medidas de prevenção e controle e gerenciamento de suporte de complicações. " 96 As orientações dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças mencionam especificamente que os corticosteróides devem ser evitados, a menos que indicado por outros motivos. A terapêutica em investigação, especificamente o remdesivir, é mencionada como opções através do uso compassivo ou de ensaios clínicos em andamento.

Da mesma forma, o atual documento de orientação clínica da Organização Mundial da Saúde (OMS) (em 13 de março de 2020) afirma que "não há evidências atuais para recomendar qualquer tratamento anti-COVID-19 específico para pacientes com COVID-19 confirmado". 97A orientação enfatiza o papel dos cuidados de suporte com base na gravidade da doença, variando de tratamento sintomático para doença leve a manejo ventilatório baseado em evidências para SDRA e reconhecimento e tratamento precoces de infecções bacterianas e sepse em pacientes críticos. Eles recomendam "não administrar rotineiramente corticosteróides sistêmicos para tratamento de pneumonia viral fora dos ensaios clínicos" e declarar que "a terapêutica investigativa anti-COVID-19 deve ser usada apenas em ensaios controlados, randomizados e controlados". Nesse sentido, a OMS anunciou recentemente planos para lançar um "megatrial" global chamado SOLIDARITY, com um design de teste pragmático que randomizará os casos confirmados em atendimento padrão ou em um de quatro braços de tratamento ativo (remdesivir, cloroquina ou hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir,................

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Jama Network

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