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Quando o câncer está na família...

Quando o câncer está na família...

Você herdou uma variante genética associada ao risco de câncer. O que agora?

AMY Yoffe sempre soube que corre câncer em sua família e tem plena consciência da perda que vem com ele. Enquanto crescia na década de 1970, ela sempre ouvia que a mãe de seu pai ficou órfã quando criança, depois que sua mãe - bisavó de Yoffe - morreu de câncer de mama aos 35 anos. As crianças se mudaram de casa em casa, de um parente. “É uma história triste para nossa família”, diz Yoffe.

Ela também ouviu histórias sobre outros diagnósticos de câncer. Uma das tias-avós de Yoffe morreu de câncer no ovário e um de seus tios-avós morreu de câncer no estômago. Sua avó foi diagnosticada com câncer de ovário aos 24 anos e, em seguida, com câncer de mama aos 60 anos.

No início dos anos 2000, Yoffe estava morando no sul da Califórnia e grávida de sua segunda filha quando começou a se perguntar como o legado de diagnósticos de câncer em sua família poderia afetar a ela e às suas duas filhas. Ela perguntou a seu obstetra sobre os riscos que ela poderia ter herdado e sobre os testes genéticos que poderiam identificar variantes genéticas herdadas, ou mutações, ligadas a um risco aumentado de câncer. O médico descartou suas preocupações.

“Ele disse: 'Oh, o câncer está no lado paterno da família, não é relevante'”, lembra Yoffe.

O obstetra estava errado: as alterações no DNA associadas a uma maior probabilidade de câncer podem ser herdadas de qualquer um dos pais. Quase uma década depois, quando ela tinha duas filhas pequenas, Yoffe conheceu alguém que herdou uma variante em um gene BRCA (BReast CAncer) de seu pai. Quando funcionam normalmente, os genes BRCA carregam instruções para fazer proteínas que suprimem o crescimento do tumor; quando alterado, esse papel protetor é perdido. Mudanças no gene foram inicialmente associadas a um risco aumentado de câncer de mama em mulheres e homens em 1994, mas, mais recentemente, foram associadas a um risco maior de câncer de ovário, pâncreas, próstata e melanoma.

Yoffe estava preocupado. Ela estava em risco? Eram filhas dela? Como assistente social clínica licenciada, especializada em cuidados paliativos, ela frequentemente via como o câncer poderia devastar famílias. Ela procurou um conselheiro genético que a ajudou a mapear o máximo que ela conhecia da história do câncer na família.

“Eu podia ver bem diante dos meus olhos como você poderia rastrear a linha do câncer em minha família”, diz ela.

Em 2009, um teste genético revelou que Yoffe abrigava uma variante prejudicial do gene BRCA1. Entre metade e três quartos das mulheres com essa variante desenvolvem câncer de mama, em comparação com cerca de 13% das mulheres no público em geral. Entre 39% e 44% das mulheres com variantes do BRCA1 desenvolvem câncer de ovário, em comparação com apenas 1,2% das mulheres na população em geral. Agora ela tinha o conhecimento e conhecia seu risco.

Mas isso levou a uma questão ainda maior, que os pesquisadores e pacientes continuam a explorar: Qual é a melhor maneira de usar as informações sobre o risco de câncer hereditário?

Teste universal para risco herdado?

Alguns especialistas recomendam que mais pessoas com diagnóstico de câncer façam o teste de mutações na linha germinativa.

Risco herdado versus risco adquirido

Todos os cânceres surgem de alterações no DNA de uma célula, mas a grande maioria dessas alterações são somáticas, o que significa que ocorrem depois que uma pessoa nasce. (Qualquer célula do corpo que não seja um espermatozoide ou um óvulo é uma célula somática.) Qualquer célula somática pode desenvolver variantes devido a fatores ambientais, como exposição a produtos químicos cancerígenos ou radiação ultravioleta. Quando a célula somática mutada se divide, ambas as células filhas terão a mutação. Nas últimas décadas, os cientistas identificaram centenas de mutações somáticas ligadas ao desenvolvimento ou crescimento do câncer, e um estudo publicado em 19 de outubro de 2017 na Cell estimou que apenas um pequeno número de mutações - entre um e 10 - é necessário para desencadear a formação de um tumor. Mas as variantes somáticas não são passadas de pais para filhos.

As variantes da linha germinativa, por outro lado, são transmitidas de uma geração para a outra. Cada pai contribui com DNA para uma criança, então um pai ou mãe, ou ambos, podem contribuir com uma alteração na linha germinativa de sua prole, ao contrário do que o obstetra de Yoffe disse a ela. Dos 1,8 milhões de novos casos de câncer diagnosticados em um ano típico nos Estados Unidos, até 10%, ou 180.000, podem ser atribuídos a variantes herdadas em genes como BRCA1 e BRCA2, de acordo com o National Cancer Institute. Os pesquisadores identificaram mais de 50 cânceres hereditários associados a taxas excepcionalmente altas de diagnóstico nas famílias.

A compreensão dos médicos sobre por que o câncer ocorre em algumas famílias avançou ao longo dos séculos, graças ao acompanhamento cuidadoso dos casos. Uma das primeiras investigações documentadas foi publicada em 1866 por Paul Broca, um cirurgião francês que registrou a causa da morte de 38 membros da família de sua esposa ao longo de cinco gerações. Quinze mulheres, de um total de 26, desenvolveram câncer. Em 1895, o patologista americano Aldred Warthin soube por sua costureira que sua família tinha tendência ao câncer. Warthin documentou um grande número de cânceres do trato gastrointestinal, levando-o a especular que o risco de câncer hereditário pode não se limitar ao câncer de mama. Em 1913, ele publicou uma coleção de histórias de família, incluindo a da costureira, sugerindo que algumas famílias apresentavam um risco maior do que a média de muitos tipos de câncer.

As evidências continuaram a se acumular ao longo do século XX. Em 1994, os pesquisadores conectaram mutações no gene BRCA1 ao aumento do risco de câncer de mama e ovário, e em 1995, eles ligaram mutações no BRCA2 ao risco de câncer de mama em homens e mulheres. Também em 1995, estudos relataram uma ligação entre o risco de câncer de mama e variantes em outro gene chamado ATM; desde então, outras mutações genéticas foram igualmente implicadas, mas geralmente conferem apenas um pequeno aumento no risco.

A mera presença de uma alteração prejudicial em BRCA1, BRCA2 ou um dos outros genes associados a um tipo de câncer não garante um diagnóstico indesejável, diz o epidemiologista Douglas Easton, que dirige o Centro de Epidemiologia Genética do Câncer da Universidade de Cambridge, na Inglaterra . Easton trabalhou na equipe que ajudou a identificar as primeiras variantes prejudiciais no BRCA2.

Os pesquisadores agora estão trabalhando em maneiras de determinar como as variantes genéticas se misturam com outras exposições para afetar o risco de uma pessoa. Idealmente, “você realmente deseja considerar todos os fatores de risco juntos”, diz ele.

Estudos recentes sugerem que as variantes herdadas aumentam o risco de câncer de várias maneiras. Como muitos genes associados ao risco de câncer estão envolvidos no reparo do DNA, as variantes podem aumentar o risco de câncer ao impedir esse processo, o que pode permitir que mutações nas células somáticas se acumulem mais rapidamente. Mas a ciência por trás desse mecanismo permanece incerta por enquanto, diz Easton.

“Se você tem uma mutação herdada, seu risco é alterado por outros fatores, incluindo fatores genéticos e fatores de estilo de vida, até mesmo sua história reprodutiva e IMC. Esse quadro está ficando mais claro e agora temos modelos que consideram todos os fatores conhecidos juntos ”, diz Easton. “Mas ainda está em andamento.” Mesmo agora, ele acrescenta, conselheiros genéticos e pesquisadores comprovaram estratégias e abordagens para avaliar o risco que podem informar as decisões sobre o que fazer a seguir.

Capacitado pelo Conhecimento

Em termos gerais, Easton diz que três grupos de alterações genéticas podem influenciar o risco de câncer herdado de uma pessoa.

O primeiro inclui os genes BRCA1 e BRCA2. Desde que foram implicados pela primeira vez, há mais de 25 anos, os pesquisadores identificaram dezenas de milhares de mutações potenciais que podem aparecer nos genes, mas nem todas foram associadas ao aumento do risco de câncer. Estudos recentes investigaram quais podem ser prejudiciais - e para quais condições - e quais são benignos. Saber a diferença é importante. O teste de genética doméstica 23andMe, por exemplo, pode identificar apenas três variantes conhecidas - e erra pelo menos 90%, de acordo com um estudo de 2019. De acordo com um banco de dados de mutações mantido por patologistas da Universidade de Utah, cerca de 85% das variantes identificadas em BRCA1 ou BRCA2 são classificadas como "definitivamente patogênicas".

O segundo grupo inclui mutações raras em outros genes como ATM, TP53 ou PTEN que foram associados ao câncer. Como o BRCA, o TP53 é um supressor de tumor e as mutações no gene podem ser herdadas ou adquiridas. Cerca de 70% das pessoas com síndrome de Li-Fraumeni - que está associada a um alto risco ao longo da vida de muitos cânceres, incluindo leucemia, sarcomas, câncer de mama e câncer ósseo - têm uma mutação hereditária em TP53, por exemplo.

O terceiro grupo inclui centenas de variantes genéticas comuns, que não alteram o risco de câncer tanto quanto os dois primeiros grupos. Essas mudanças no DNA não ocorrem nos genes, mas podem ser identificadas por um teste genômico, e as informações sobre elas podem ser combinadas para estimar um risco geral, chamado de escore de risco poligênico. Quando combinados, eles podem ser usados ​​para prever o risco na população em geral e podem dar forma a futuras diretrizes para o rastreamento. “No entanto, eles também predizem o risco em indivíduos com uma forte história familiar, ou mesmo em alguém que carregue uma variante do gene de alto risco”, diz Easton. “Portanto, as variantes comuns também podem ser importantes para orientar as decisões de triagem e gerenciamento [para esses pacientes].”

Todas essas pesquisas contribuíram para um corpo de conhecimento cada vez mais sofisticado que pode informar a tomada de decisão no câncer.

“Eu acho que a consciência da genética hereditária no câncer melhorou tremendamente, graças aos médicos estarem mais atentos, os pacientes estarem mais atentos e [o trabalho de] grupos de defesa”, disse o oncologista e geneticista clínico Michael Hall do Fox Chase Cancer Center na Filadélfia.

Mas também pode ser frustrante e opressor, diz Yoffe, cuja própria experiência a levou a abrir uma filial local da FORCE, Facing Our Risk of Cancer Empowered, uma organização dedicada a melhorar a vida de pessoas com risco hereditário de câncer. Devido à complexidade do campo, os especialistas recomendam que qualquer pessoa com dúvidas sobre seu histórico familiar de câncer comece por se encontrar com um conselheiro genético certificado.

“O campo está crescendo tão rapidamente que é difícil para qualquer pessoa - até mesmo oncologistas, mesmo cirurgiões - acompanhar o que são os testes mais atualizados”, diz Yoffe. “Mas os conselheiros genéticos estão muito focados nisso. A comunidade médica em geral realmente enfatiza a importância de consultar um conselheiro genético. ”

Fazer ou não fazer

Em 2009, depois que Yoffe passou por testes genéticos e descobriu que tinha uma variante BRCA prejudicial, ela discutiu suas opções com seu conselheiro genético, sua família e um oncologista ginecológico. Ela não tinha diagnóstico de câncer, mas conhecia sua história familiar e entendia seu risco. “Eu estava muito focada em fazer o que pudesse para reduzir meu risco de câncer”, diz ela. “Eu não queria morrer e deixar meus filhos como minha bisavó deixou minha avó.”

Agir com base nas descobertas de testes genéticos pode ser estressante. Algumas pessoas precisam considerar como suas decisões afetarão o desejo de ter ou crescer uma família, diz Yoffe, mas quando fez o teste, ela já havia decidido não ter mais filhos. Ela teve seus ovários removidos imediatamente, em 2009, e no verão seguinte fez uma dupla mastectomia profilática com reconstrução.

“Agi muito rapidamente”, diz ela, “e a mastectomia dupla foi uma cirurgia e recuperação bastante desafiadora”.

Yoffe diz que se sentiu fortalecida ao escolher a cirurgia profilática, mas nem todos têm a mesma opção para reduzir o risco, e nem todos optam por isso. Algumas pessoas se sentem mais confortáveis ​​escolhendo vigilância. Pessoas com risco hereditário e elevado de melanoma ou câncer de pâncreas, por exemplo, não têm opções cirúrgicas para reduzir o risco, mas podem iniciar o rastreamento dessas doenças. Outras pessoas podem não escolher a cirurgia, mesmo que seja uma opção.

Pessoas já diagnosticadas com câncer também podem ter que tomar decisões. Um coro crescente de especialistas informa que qualquer pessoa com diagnóstico de câncer faça o teste de mutações na linha germinativa, em parte porque existem alguns medicamentos para tratar cânceres hereditários. ( Consulte “Teste universal para risco herdado?” Acima .) Lynparza (olaparibe) é um inibidor de PARP aprovado pela Food and Drug Administration para tratar pessoas com certos cânceres hereditários de mama, ovários, pâncreas e próstata. Os ensaios clínicos também sugerem que pode estender a sobrevida livre de progressão.

Por meio de seu trabalho com a FORCE, que organiza reuniões para pessoas com risco hereditário de câncer, Yoffe observou um espectro de respostas aos testes genéticos. Ela trabalhou com uma mulher cujos parentes tiveram teste positivo para as variantes do BRCA, mas que não tem histórico familiar de câncer. “Ela escolheu a vigilância porque não está pronta para tomar uma decisão sobre uma mastectomia”, diz ela. “Nossas decisões podem ser influenciadas por nossa história de vida pessoal e familiar.”

O importante, diz a oncologista e geneticista clínica Kristen Whitaker, também da Fox Chase, é que as pessoas tomem decisões informadas. “Embora saber que um é portador de uma mutação que aumenta a chance de desenvolver câncer possa causar ansiedade, eu tendo a pensar que os benefícios que vêm dessa informação - em termos de detecção precoce por meio de rastreamento aprimorado e prevenção do câncer por meio de cirurgias preventivas - superam os desvantagens ”, diz ela.

Por outro lado, diz Hall, “o teste genético da linha germinativa é inútil e um desperdício de dinheiro se os pacientes não entenderem o resultado e não agirem com base no resultado, ou pior, se eles tomarem as ações erradas com base na compreensão errônea do resultado."

Hall também se preocupa com o fato de que nem todos que podem se beneficiar com os testes genéticos tenham acesso a ele. “Vemos as taxas de encaminhamento para a genética e os testes genéticos são mais baixos entre as populações não brancas, menos educadas e geralmente carentes”, diz ele. “Precisamos resolver isso imediatamente. O teste genético para apoiar a prevenção do câncer é barato e deve estar disponível para todos, não apenas para os americanos mais ricos com os melhores cuidados de saúde. ”

Yoffe, agora com 50 anos, diz que percebeu os desequilíbrios raciais e socioeconômicos marcantes nas pessoas com quem ela fala sobre testes genéticos e aconselhamento. Ela também aprendeu como o campo dos testes genéticos para o câncer muda continuamente.

Mas é sempre pessoal. Sua filha mais velha tem agora 22 anos, apenas dois anos mais jovem do que a idade em que sua avó foi diagnosticada com câncer de ovário. Sua outra filha tem 19 anos. “Agora minha preocupação mudou para eles, e minha filha mais velha tem sua primeira consulta de aconselhamento genético e está planejando fazer o teste nessa época”, diz ela. “Este legado de câncer tem um impacto duradouro nas famílias”. ​

Stephen Ornes, um escritor colaborador do Cancer Today , mora em Nashville, Tennessee.

Stephen Ornes - Cancer Today

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