Por que alguns analgésicos são menos eficazes em mulheres?
Corpos masculinos e femininos são fisiologicamente diferentes em mais de uma maneira – dos níveis hormonais aos processos moleculares. Embora eles possam sentir níveis semelhantes de dor, diferentes processos biológicos subjacentes significam que o mesmo tratamento pode não funcionar para ambos.
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Sexo e gênero existem em espectros. Este artigo usará os termos “masculino”, “feminino” ou ambos para se referir ao sexo atribuído no nascimento. Clique aqui para saber mais .
Pesquisadores vêm investigando se homens e mulheres respondem de forma diferente aos analgésicos há algum tempo. Um muito pequeno estudo de 1996, por exemplo, descobriram que as mulheres responderam mais do que os homens após receberem o opiáceo pentazocina para dor pós-operatória.
Muito mais recentemente, um Reveja de 2021 observou que, embora as evidências sejam mistas, alguns estudos descobriram que o ibuprofeno tende a reduzir a dor nos homens mais do que nas mulheres.
Também relatou um estudo que descobriu que a prednisona , um tipo de corticosteróide, estava associada a efeitos adversos mais intoleráveis em participantes do sexo feminino e que elas estavam menos dispostas a concordar com um aumento de dose.
Para entender mais sobre como a dor funciona de maneira diferente em corpos de sexos diferentes, o Medical News Today conversou com pesquisadores e um clínico especializado em dor.
O problema com a pesquisa da dor
Como ponto de partida, MNT conversou com a Dra. Meera Kirpekar , professora assistente clínica de anestesiologia, cuidados perioperatórios e medicina da dor na NYU Langone, e apresentadora de um podcast sobre saúde da mulher e dor crônica em mulheres.
“Homens e mulheres não têm ataques cardíacos da mesma maneira, então por que qualquer outra coisa seria a mesma? Portanto, há diferenças nos sinais de dor no cérebro e na medula espinhal”, observou ela.
Ela acrescentou que, até 2016, mais de 80% dos estudos de dor envolveram apenas participantes do sexo masculino – sejam humanos ou ratos. Ao contrário dos machos, as fêmeas sofrem flutuações hormonais contínuas ao longo de suas vidas que afetam sua sensibilidade à dor.
Levar em consideração essas mudanças, ela observou, pode ter sido difícil em ambientes de pesquisa anteriores, levando as participantes do sexo feminino a serem deixadas de fora das coortes do estudo.
“Como resultado, a maioria dos dados de dor que temos existe em torno da sinalização de dor baseada em homens. Em 2016, os Institutos Nacionais de Saúde exigiram que os pedidos de subvenção justificassem a escolha do sexo dos animais usados na pesquisa, de modo que as mulheres começaram a ser incluídas nos estudos de dor”.
– Dra. Meera Kirpekar
Enquanto milhões de pessoas em todo o mundo experimentam dor crônica, pouco se sabe sobre seus mecanismos subjacentes.
Quando solicitado a explicar o que pode estar por trás das diferentes respostas à dor em homens e mulheres, o Dr. Kirpekar observou que existem três teorias de trabalho sobre como diferentes corpos processam a dor de maneira diferente:
“[A primeira teoria diz respeito] ao estrogênio, hormônio que controla o desenvolvimento do útero, ovários, seios e regula a menstruação. Dependendo de onde esse estrogênio está localizado e quanto [dele] existe, pode piorar a dor ou melhorá-la. A testosterona, que é o hormônio envolvido no desenvolvimento do pênis, testículos e próstata, pode aliviar a dor. E, de fato, alguns pacientes com dor crônica podem até fazer tratamentos com testosterona. Assim, as mulheres podem ter piorado a dor por causa de seus altos níveis de estrogênio. E homens com baixa testosterona podem processar a dor de forma semelhante às mulheres.”
“A segunda diferença está nas células imunes chamadas microglia”, ela explicou. “As micróglias são essencialmente as células imunes do cérebro. A teoria é que bloquear a microglia também bloqueia a dor.”
“Quando a microglia é bloqueada nos homens, a dor também é bloqueada. Mas isso não funcionou para as mulheres. Por quê? As mulheres usam células imunes chamadas células T em vez de microglia para controlar sua resposta à dor. [No entanto], as mulheres que não têm tantas células T realmente processam a dor como os homens”, continuou o Dr. Kirpekar.
“A última teoria envolve o ácido ribonucleico (RNA). O RNA é o material genético que carrega mensagens em nosso corpo. As mulheres têm níveis elevados de RNA na corrente sanguínea em comparação com os homens”, explicou o Dr. Kirpekar.
“É teorizado que esses níveis elevados levam a uma predisposição para a dor crônica. Muitas dessas moléculas de RNA são codificadas por genes no cromossomo X. Como as mulheres têm dois cromossomos X, elas estão mais predispostas a desenvolver dor crônica”, acrescentou.
Então, quais são alguns dos mecanismos moleculares por trás da dor?
As células imunes conhecidas como macrófagos contribuem para a dor neuroinflamatória ativando uma enzima conhecida como ciclooxigenase-2 (COX-2). Altos níveis de atividade de macrófagos em áreas específicas levam à dor relacionada à inflamação. Os AINEs têm como alvo a inflamação reduzindo a atividade da COX-2.
Reconhecendo isso, pesquisadores da Duquesne University em Pittsburgh, Pensilvânia, suspeitaram que ser capaz de aprimorar a atividade dos macrófagos poderia dizer muito sobre as diferentes respostas à dor entre homens e mulheres.
Assim, eles criaram um nanomedicamento que poderia fornecer celecoxib , um AINE, diretamente a esses macrófagos – e especificamente ao local da dor – para monitorar as diferenças de resposta baseadas no sexo.
Em um estudo recente cujos resultados aparecem em Relatórios Científicos , eles administraram seu nanoterapêutico recém-formulado a modelos de ratos de um nervo ciático lesionado. Onde os machos experimentaram alívio da dor por 5 dias, o mesmo ocorreu por apenas 1 dia nas fêmeas.
Após a inspeção, os pesquisadores notaram que a sensibilidade à dor estava ligada ao número de macrófagos no local da lesão. Mais macrófagos no local da lesão, como visto em mulheres, foram associados a menos alívio da dor.
Dado que homens e mulheres experimentaram uma absorção equivalente de nanoemulsão, os pesquisadores observaram que uma dose mais alta não resultaria em mais alívio da dor.
Eles disseram, no entanto, que suas descobertas demonstram que a inibição da COX-2 causa comunicação neuroimunológica diferente dentro dos tecidos de corpos de diferentes sexos.
Eles observaram ainda que as fêmeas experimentaram maior infiltração de outras células inflamatórias no local da lesão do que os machos, o que também pode desempenhar um papel em sua resposta inflamatória.
Quando solicitado a explicar o que pode estar por trás das diferenças baseadas no sexo em resposta aos tratamentos da dor no estudo, o Dr. John A. Pollock , professor e codiretor do Consórcio de Pesquisa em Dor Crônica da Universidade de Duquesne, e um dos autores do estudo , disse ao MNT :
“Toda vez que olhamos com cuidado, descobrimos que existem diferenças sutis na fisiologia subjacente de mulheres versus homens. Como observamos neste estudo, a dor (hipersensibilidade) decorrente do sistema nervoso periférico depende de um diálogo entre neurônios, glia ativada (células de suporte) e a resposta imune/inflamatória, que fornece um ambiente dinâmico de citocinas e quimiocinas.”
“Esse diálogo de três vias progride e muda com o tempo, esperançosamente mudando para uma resposta imunológica que apoie a cicatrização e a regeneração de tecidos, levando ao alívio da dor a longo prazo. Alternativamente, pode mudar para dor crônica”, continuou ele.
“O que estamos começando a ver em ratos é que esses processos têm várias diferenças específicas do sexo que precisam ser esclarecidas para que, para os humanos, possamos fornecer a melhor terapia para alívio da dor e cura a longo prazo”, explicou ele.
A Dra. Jelena M. Janjic , professora associada da Escola de Farmácia da Universidade de Duquesne, fundadora e codiretora do Consórcio de Pesquisa em Dor Crônica e coautora do estudo que desenvolveu a nanomedicina, disse ao MNT que o objetivo de sua pesquisa é eventualmente desenvolver tratamentos personalizados para a dor.
Saber mais sobre as diferenças na resposta à dor entre homens e mulheres no nível molecular é um primeiro passo para projetar tais tratamentos, e os nanomedicamentos, disse ela, são cruciais para isso devido ao seu uso duplo para diagnóstico e como terapêutico.
“[Ser capaz de observar essas respostas em ratos torna possível entender] como as diferenças sexuais acontecem. A mesma nanomedicina fornece efeitos farmacológicos nos macrófagos e nos permite rastreá-los in vivo”, observou ela.
“As imagens com nanomedicamentos podem nos fornecer informações importantes no futuro: qual medicamento funciona melhor para quem, não apenas homens versus mulheres, mas pacientes individuais” à medida que passam pela vida e passam por mudanças biológicas, explicou ela.