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Pesquisadores identificam proteínas que podem prever rejeição de transplante de fígado

Pesquisadores identificam proteínas que podem prever rejeição de transplante de fígado

A descoberta pode ajudar os médicos a detectar a rejeição mais cedo e modificar a imunossupressão

Cientistas da Northwestern University descobriram famílias de proteínas no corpo que poderiam prever quais pacientes podem rejeitar um novo transplante de órgão, ajudando a informar decisões sobre cuidados.

O avanço marca o início de uma nova era para o estudo mais preciso de proteínas em células específicas.

Os cientistas tendem a observar os padrões cambiantes de proteínas como se estivessem usando óculos debaixo d'água, absorvendo apenas uma fração das informações disponíveis sobre suas estruturas únicas. Mas em um novo estudo a ser publicado em 27 de janeiro na revista Science, os cientistas levaram uma lupa para essas mesmas estruturas e criaram um mapa esclarecido das famílias de proteínas. Eles então seguraram o mapa na frente dos receptores de transplante de fígado e encontraram novos indicadores nas proteínas das células imunes que mudaram com a rejeição.

O resultado, o Blood Proteoform Atlas (BPA), descreve mais de 56.000 moléculas exatas de proteínas (chamadas proteoformas) à medida que aparecem em 21 tipos de células diferentes - quase 10 vezes mais dessas estruturas do que apareceu em estudos anteriores semelhantes.

Arranhando a superfície do potencial

"Estamos trabalhando para criar o equivalente proteico do Projeto Genoma Humano", disse Neil Kelleher, um dos principais especialistas em proteômica e co-autor do artigo. "O BPA é um microcosmo disso, incluindo um caso de uso específico."

Kelleher é o Walter and Mary Glass Professor of Molecular Biosciences e professor de química na Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern e professor de medicina na Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ele também é diretor do Instituto de Processos de Química da Vida (CLP) e diretor do corpo docente da Northwestern Proteomics, um centro de excelência dentro do CLP que desenvolve novas plataformas para descoberta e diagnóstico de medicamentos.

Cada gene humano tem pelo menos 15 a 20 formas únicas de proteínas processadas (proteoformas). E com 20.300 genes individuais no corpo humano, existem milhões de proteoformas criadas por variação genética, modificação ou splicing. Kelleher disse que com um roteiro completo da família de proteínas de cada gene - o objetivo de uma grande iniciativa científica conhecida como Projeto Proteoforma Humana - as descobertas sobre doenças, envelhecimento e novas terapêuticas serão aceleradas.

O laboratório Kelleher usa espectrometria de massa de última geração e análise de dados para identificar proteoformas em células e sangue de forma eficiente, mantendo as proteoformas intactas em uma forma de análise "de cima para baixo" em vez de cortá-las em pequenos pedaços, como na indústria padrão.

"Estamos começando a ver a complexidade", disse ele. "Neste artigo, demonstramos medições específicas de pacientes, tipos de células e proteoformas, o que nos permite obter melhores biomarcadores".

Um exame de sangue para rejeição de transplante de fígado

Ter membros da equipe em todas as disciplinas permite que o projeto conceitue uma mudança da bancada do laboratório para a beira do leito. Enquanto Kelleher investiga a base científica para fenômenos na célula, o autor co-correspondente e hepatologista de transplantes da Northwestern Medicine, Josh Levitsky, trabalha com ele para entender como isso pode ser aplicado a um sistema específico.

Levitsky, professor de medicina, cirurgia e educação médica em Feinberg, originalmente conectado a Kelleher por meio de sua liderança no espaço de biomarcadores, no qual sinais mensuráveis ​​no sangue são usados ​​para prever métricas de saúde em pacientes que enfrentam distúrbios - e, neste caso, fígado rejeição do transplante.

"Foi muito importante para Neil que houvesse um exemplo biologicamente relevante para contextualizar como esses painéis proteoformes podem identificar doenças de forma não invasiva como marcadores", disse Levitsky. "E também há uma necessidade no meu campo de ter biomarcadores mecanicistas que sejam mais relevantes para seus caminhos biológicos imunológicos. Isso pode ser o início de uma nova era em marcadores específicos de células."

Os médicos devem suprimir o sistema imunológico com terapia medicamentosa e monitorar os receptores de transplante de fígado quanto a sinais de rejeição, geralmente respondendo apenas após o início de um episódio. A adivinhação durante todo esse processo pode ser eliminada com conhecimento específico sobre o que está acontecendo no nível mais granular.

Com o BPA como mapa de referência, a equipe coletou amostras de sangue de participantes de um dos estudos de coleta de biomarcadores de Levitsky. Eles examinaram quais proteoformas pareciam ativar em resposta ao transplante e identificaram aquelas que mudaram em comparação com pacientes sem rejeição.

Em seguida, a equipe de Levitsky e Kelleher desenvolveu um painel de 24 proteoformas do estudo inicial e as analisou em amostras de receptores de transplantes de todo o país. Eles encontraram as mesmas proteoformas iluminadas como no primeiro teste.

Movendo o campo para frente

"A promessa aqui é poder usar este painel para identificar pacientes que não têm sinais de rejeição versus aqueles que têm evidências precoces de rejeição", disse Levitsky. “Se conseguirmos perceber isso várias semanas antes que a rejeição realmente aconteça, poderemos modificar a imunossupressão”.

Levitsky continua a examinar como as proteoformas mudam em receptores de transplante ao longo do tempo para desenvolver biomarcadores adicionais que podem informar como ele trata os pacientes no futuro. Kelleher disse que à medida que o número de tipos de células no atlas cresce, também aumentam as formas potenciais de usá-lo. Além de ampliar a compreensão da biologia humana, o BPA pode ter aplicações semelhantes em distúrbios imunológicos.

O estudo, "The Blood Proteoform Atlas: Um mapa de referência de proteoformas em células hematopoiéticas humanas", foi realizado em seis instituições com 26 cientistas. Rafael D. Melani, professor assistente de pesquisa do Kelleher Group, foi o primeiro autor do artigo, juntamente com Vincent R. Gerbasi, também da Northwestern, e Lissa C. Anderson, da Florida State University.

A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos Institutos Nacionais de Saúde (números do prêmio: P41 GM107569, R21LM013097, T32 GM105538 e R21 AI135827), o Programa Atlas Biomolecular Humano (número do prêmio: UH3 CA246635-02), Paul G. Allen Frontiers Program Award (prêmio número 11715), a bolsa da Fundação Knut e Alice Wallenberg (2016.0204) e a bolsa do Conselho de Pesquisa Sueco (2017-05327). O trabalho realizado no National High Magnetic Field Laboratory é apoiado pela National Science Foundation Division of Materials Research e Division of Chemistry e pelo Estado da Flórida.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Northwestern University . Original escrito por Lila Reynolds. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.

Referência do jornal :

  1. Rafael D. Melani, Vincent R. Gerbasi, Lissa C. Anderson, Jacek W. Sikora, Timothy K. Toby, Josiah E. Hutton, David S. Butcher, Fernanda Negrão, Henrique S. Seckler, Kristina Srzentić, Luca Fornelli, Jeannie M. Camarillo, Richard D. LeDuc, Anthony J. Cesnik, Emma Lundberg, Joseph B. Greer, Ryan T. Fellers, Matthew T. Robey, Caroline J. DeHart, Eleonora Forte, Christopher L. Hendrickson, Susan E. Abbatiello, Paul M. Thomas, Andy I. Kokaji, Josh Levitsky, Neil L. Kelleher. The Blood Proteoform Atlas: Um mapa de referência de proteoforms em células hematopoiéticas humanas . Ciência , 2022; 375 (6579): 411 DOI: 10.1126/science.aaz5284

Citar esta página :

Universidade do Noroeste. "Os pesquisadores identificam proteínas que podem prever a rejeição do transplante de fígado: a descoberta pode ajudar os médicos a detectar a rejeição mais cedo e modificar a imunossupressão". ScienceDaily. ScienceDaily, 27 de janeiro de 2022. .

ScienceDaily - Universidade do Noroeste

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