O padrão de danos ao DNA vincula câncer colorretal e dieta rica em carne vermelha

Os pesquisadores identificaram um padrão consistente de danos ao DNA nos tumores colorretais de pessoas com consumo frequente de carne vermelha e processada.

Numerosos estudos relacionaram uma dieta rica em carnes vermelhas e processadas ao câncer colorretal, mas não está claro como o consumo de cheeseburgers, cachorros-quentes e costeletas de cordeiro podem alimentar o desenvolvimento dessa doença.

Em breve, novas percepções podem estar disponíveis. Uma equipe de pesquisadores identificou um padrão consistente de danos ao DNA nos tumores colorretaisExoneração de responsabilidade de pessoas com consumo frequente de carnes vermelhas e processadas.

Esses padrões de danos ao DNA , que os pesquisadores chamam de “assinaturas mutacionais”, são semelhantes às impressões digitais da cena do crime deixadas por um criminoso. Os pesquisadores podem estudar esses padrões para rastrear as origens das mutações que levaram à formação de um tumor.

A descoberta de uma assinatura mutacional alquilante associada ao consumo de carnes vermelhas e processadas "implica ainda mais" a dieta no desenvolvimento de câncer colorretal, disse Marios Giannakis, MD, Ph.D., do Dana-Farber Cancer Institute e Harvard Medical School , que co-liderou o estudo, publicado em 17 de junho na Cancer Discovery .

Para chegar às suas conclusões, o Dr. Giannakis e seus colegas analisaram o DNA do tumor de centenas de pessoas com câncer colorretal que forneceram informações detalhadas sobre o que comeram nos anos antes de serem diagnosticados com a doença.

Entender como a carne vermelha e processada pode causar danos genéticos que podem levar ao câncer colorretal pode tornar possível prevenir o câncer colorretal, detectá-lo precocemente e tratá-lo com terapias direcionadas, observou o Dr. Giannakis. Uma possível abordagem para a prevenção, por exemplo, pode ser identificar as pessoas predispostas a acumular danos alquilantes e encorajá-las a limitar a ingestão de carne vermelha, disse ele.

“Este é um estudo realmente inteligente”, disse Kurt Straif, MD, Ph.D., que liderou o programa de monografias da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) que avaliou a carcinogenicidade do consumo de carne em 2015. Os resultados “caíram mais luz ”na ligação entre carne vermelha e processada e câncer colorretal, continuou o Dr. Straif, que não esteve envolvido no estudo.

“Está tornando as evidências ainda mais fortes”.

Montagens de evidências

As evidências que implicam a carne vermelha e processada no desenvolvimento do câncer colorretal vêm crescendo há anos. Em 2015, com base em dados de 800 estudos, o IARC classificou a carne processada como cancerígena humana (Grupo 1), o que significa que há evidências suficientes para concluir que ela pode causar câncer em humanos. A evidência para a carne vermelha era menos definitiva, então a IARC a classificou como provável cancerígena (Grupo 2A).

Os pesquisadores ainda estão tentando descobrir exatamente como a carne vermelha e processada pode causar câncer. Alguns estudos sugeriram que conservantes como nitratos e nitritos adicionados às carnes processadas podem produzir compostos que danificam o DNA. Outros estudos investigaram como os produtos químicos formados quando a carne vermelha é cozida em altas temperaturas, como na grelha, causam o acúmulo de mutações que levam ao câncer.

Usar a análise de DNA para identificar assinaturas mutacionais pode ajudar os cientistas a identificar a origem do dano ao DNA que iniciou o crescimento de um determinado tumor. As assinaturas mutacionais são padrões distintos de danos ao DNA que refletem diferentes processos mutacionais. Algumas assinaturas mutacionais surgem de processos que acontecem dentro do corpo, como reparo de DNA ou estresse oxidativo , enquanto outras são indicativas de exposições ambientais, como luz ultravioleta ou fumaça de tabaco.

As assinaturas alquilantes são um tipo de assinatura mutacional que surge quando o material genético é danificado por substâncias químicas que formam lesões no DNA, um processo conhecido como alquilação. Quando as lesões formadas por alquilação não são reparadas adequadamente, pode ocorrer um padrão específico de dano mutacional.

A análise de assinaturas mutacionais está cada vez mais sendo usada para entender associações de estudos epidemiológicos. Por exemplo, os cientistas identificaram assinaturas mutacionais específicas associadas à exposição à fumaça do tabaco.

“Para o câncer de pulmão, desenvolvemos essa compreensão mecanicista talvez 10 ou 20 anos atrás”, disse Paul Spellman, Ph.D., professor de genética molecular e médica na Oregon Health & Science University, que estuda as origens genômicas do câncer, mas não foi envolvidos no novo estudo. “Agora estamos chegando lá para carne vermelha e carne processada e câncer colorretal.”

Procurando por pistas genômicas

Neste novo estudo, o Dr. Giannakis e seus colegas conduziram o sequenciamento de todo o exoma em amostras de tecido normal e tumoral de 900 pessoas que foram diagnosticadas com câncer colorretal enquanto participavam de um dos três grandes estudos epidemiológicos de longa duração: a Saúde dos Enfermeiros Estudos I e II e o Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde. Como parte dos estudos, os participantes forneceram informações detalhadas sobre sua dieta e estilo de vida em geral.

Os pesquisadores identificaram várias assinaturas mutacionais no tecido tumoral, incluindo uma assinatura alquilante associada ao consumo de carne vermelha. Pessoas nos 10% mais consumidos de carne vermelha - ou seja, aqueles que consumiram em média mais de 150 gramas, ou cerca de duas porções, de carne vermelha processada ou não processada por dia - tiveram os níveis mais altos da assinatura alquilante.

Essa assinatura alquilante não estava associada a dietas ricas em frango ou peixe. Também não foi associado a outros fatores de estilo de vida, como tabagismo, alto índice de massa corporal ou alto consumo de álcool.

Além do mais, o tecido normal e canceroso no comprimento final do cólon, conhecido como cólon distal , tinha muito mais danos alquilantes no DNA do que o tecido em outras partes do cólon. A maioria dos cânceres colorretais se desenvolve no cólon distal.

Os pesquisadores também descobriram que as pessoas cujos tumores tinham os níveis mais altos da assinatura alquilante - aquelas no quarto superior do grupo - tinham maior probabilidade de morrer de câncer colorretal do que as pessoas cujos tumores tinham níveis mais baixos da assinatura.

As assinaturas alquilantes eram frequentemente vistas ao lado de mutações em dois genes fortemente ligados ao câncer: KRAS e PIK3CA . Os tumores colorretais com mutações em qualquer um desses genes tinham níveis mais elevados da assinatura alquilante do que os tumores sem essas mutações, relataram os pesquisadores.

“Uma possível ligação poderia ser que se você tem alto consumo de carne vermelha, você obtém esse dano alquilante, e esse dano alquilante [causa mutações] nos genes KRAS . E sabemos que as mutações do KRAS promovem o crescimento do câncer ”, disse o Dr. Giannakis. “Isso não significa que, se você tiver esse dano, certamente terá câncer colorretal. Mas isso levanta a questão: quando esse dano é apresentado? Pode haver oportunidades para intervir logo no início. ”

Rumo ao tratamento e prevenção

O tecido colorretal normal também continha assinaturas alquilantes, descobriram os pesquisadores. Isso pode sugerir que o dano ao DNA começa muito antes de o câncer começar a se formar, eles escreveram. Uma pista sobre o momento em que o dano ao DNA se acumula até um ponto sem retorno pode estar no gene MGMT , que está envolvido no reparo do dano ao DNA.

O Dr. Spellman explicou que a assinatura alquilante foi vista com mais frequência depois que o gene MGMT foi inativado.

“Pode haver exposições ambientais ou predisposições genéticas que criam um aumento na taxa de inativação”, disse ele. "O que isso implica é que você provavelmente está bem até obter o defeito MGMT e, uma vez que o faça, a carne vermelha é realmente perigosa."

Dr. Giannakis disse que mais estudos precisam ser feitos para caracterizar melhor esses tumores. precisamos fazer estudos futuros para aprofundar ainda mais o mecanismo de ação ", disse ele." Por exemplo, podemos evitar que esse dano alquilante se acumule? Podemos ter uma ideia melhor de quem está predisposto a sofrer esse dano? "

Os pesquisadores estão atualmente estudando se o consumo de carne vermelha está relacionado ao aumento da incidência de câncer colorretal entre adultos jovens .

Nuri Faruk Aykan, MD, da Universidade Istinye em Istambul, disse que seria importante expandir esses estudos para diferentes populações ao redor do mundo, que podem ter limites diferentes para quando surgem assinaturas alquilantes. O Dr. Aykan também se perguntou sobre o papel de outros fatores, como a composição bacteriana do cólon, ou microbioma , e tipos específicos de carne vermelha no surgimento dessa assinatura alquilante.

Dr. Giannakis concordou. “Acho que estamos apenas arranhando a superfície para descobrir as características exatas e epidemiologia disso, mas agora que sabemos como encontrar essa assinatura alquilante, esses estudos futuros certamente valem a pena prosseguir.”

Robert Turesky, Ph.D., da Universidade de Minnesota Masonic Cancer Center, que estuda a causa do câncer, disse que também é importante identificar os produtos químicos específicos na carne vermelha e processada que estão causando as mutações que levam ao câncer colorretal.

"Em última análise, se pudermos identificar o que são alguns desses precursores, pode haver maneiras de mitigar sua formação durante o cozimento ou processamento de carnes", disse o Dr. Turesky.

Pesquisas adicionais podem levar a mudanças na forma como grupos como o IARC classificam a carne vermelha, disse Straif. Na verdade, houve exemplos no passado em que a IARC mudou sua classificação em um fator de risco causador de câncer específico com base em novas evidências mecanísticas, observou ele.

Nesse ínterim, disse o Dr. Giannakis, ter uma dieta balanceada é a chave para um estilo de vida saudável.