O impacto neurocognitivo de COVID longo
Para muitas pessoas, o COVID longo tem associações com graves deficiências neurológicas e neurocognitivas, um fenômeno às vezes conhecido como neuro-COVID. Por que isso acontece e quem corre mais risco? Neste especial e podcast, falamos com dois pesquisadores e uma pessoa com experiência vivida em neuro-COVID para saber mais.
“Coisas pontudas de laranja e, claro, são cenouras. Eu estava lutando para encontrar os nomes das coisas . ”
Este é o Dr. Kerry Smith , um médico de família do Reino Unido, falando sobre seus sintomas pós-COVID. Ela não trabalha há 18 meses desde que contraiu COVID-19 de um paciente que voltou de Wuhan, China, com febre e tosse persistente.
Em entrevista à Medical News Today , ela explicou por que não conseguiu retornar ao trabalho:
“O que realmente está me impedindo de voltar a trabalhar como [médico de família] são meus problemas cognitivos ou névoa cerebral. Ummm [silêncio] Desculpe, desculpe, é isso, você vê, eu perdi minha linha de pensamento, Hilary [nome do entrevistador, ed.], Esse é o problema. Com, com a névoa do meu cérebro, tenho problemas para me concentrar, acompanhar as conversas, realizar várias tarefas ao mesmo tempo. Eu perco minha linha de pensamento facilmente. E tenho dificuldades com a minha memória
Dr. Smith há muito tempo COVID, que os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) definir como “problemas de saúde novos, recorrentes ou em andamento” ocorrendo 4 semanas ou mais após contrair o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.
À medida que a pandemia de COVID-19 progride, há uma consciência crescente de que cerca de 1 em cada 3 pessoas com teste positivo para COVID-19 e que geralmente não são admitidas no hospital para tratamento não se recuperam totalmente em 3 meses.
Um estudo internacional de pessoas com COVID longo documentaram 203 sintomas diferentes em 10 sistemas corporais. Mais de 88% das 3.762 pessoas que completaram a pesquisa online relataram problemas de memória e disfunção cognitiva, tornando-os os “sintomas mais persistentes e generalizados nesta coorte, igualmente comuns em todas as faixas etárias”.
Dois terços (65%) relataram sentir sintomas por 6 meses. A disfunção cognitiva foi um dos três principais sintomas mais debilitantes, junto com a fadiga e a falta de ar.
A névoa do cérebro é o sintoma mais comum descrito por pessoas com disfunção cognitiva após a doença COVID-19.
Neste recurso no MNT: In Conversation série e podcasts associados, Prof. Gabriel de Erausquin e Dr. Lavanya Visvabharathy discutir as últimas pesquisas e hipóteses sobre disfunção cognitiva a longo prazo após COVID-19.
O que é a névoa cerebral longa do COVID?
COVID longo, síndrome pós-COVID ou PASC (sequelas pós-agudas de infecção COVID-19) descrevem sintomas físicos, cognitivos ou ambos os sintomas contínuos, pelo menos 6-12 semanas após ter um teste positivo para COVID-19 ou sintomas de COVID agudo -19.
Alguns pesquisadores e médicos usam o termo neuro-COVID para descrever as manifestações agudas de COVID-19 no cérebro, incluindo a cefaleia e perda do olfato que ocorre comumente e problemas mais raros, como acidente vascular cerebral, encefalopatia e síndrome de Guillain-Barré .
Neuro-COVID em longa distância, ou longo-neuro-COVID, descreve os sintomas neurológicos duradouros após a infecção aguda com SARS-CoV-2. Aqueles com neuro COVID geralmente se queixam de névoa cerebral - a incapacidade de pensar com a clareza de costume.
O Prof. de Erausquin alertou contra o uso de um único termo, pois as pessoas podem desenvolver sintomas neurocognitivos com ou sem sintomas graves ou óbvios de infecção por COVID-19:
“A noção de COVID longo assume que a pessoa teve COVID aguda. Portanto, você está tendo uma continuação dos sintomas que começou no momento da infecção aguda. A ideia de neuro COVID, por outro lado, pode ou não [implicar] doença aguda do sistema respiratório; você pode ter surgido de novo de sintomas neurológicos, independentemente do estado da doença aguda. Portanto, eles não significam necessariamente a mesma coisa. ”
O mais perto que chegamos em termos médicos de entender a névoa do cérebro é que ela representa uma perda da função executiva . É um sintoma que está associado à ansiedade , assim como muitos dos sintomas respiratórios e cardiovasculares da COVID longa, como falta de ar, palpitações e tontura.
A sobreposição com diagnósticos psiquiátricos e fadiga pós-viral tornou difícil para pessoas com COVID longo obter uma avaliação cognitiva formal.
No entanto, as pessoas que apresentam sintomas pós-COVID-19 têm oito vezes mais probabilidade de ter contraído o vírus do que as pessoas que não o fizeram e três vezes mais probabilidade de ter esses sintomas de forma consistente ao longo de 12 semanas.
Podemos medir a névoa do cérebro após COVID-19?
A Dra. Smith nunca conseguiu fazer um teste formal para sua névoa cerebral, mas, em desespero, ela se voltou para um novo estudo online chamado Great British Wellbeing Survey , que focava em como o COVID-19 afetava a função cerebral.
O grupo de pesquisa responsável pela pesquisa havia projetado previamente o Grande Teste de Inteligência Britânica para mapear os pontos fortes cognitivos em uma amostra geral de pessoas na Inglaterra.
Em resposta à pandemia, os pesquisadores acrescentaram perguntas adicionais sobre saúde e infecção por COVID-19. No total, 81.337 pessoas, com média de idade 46,75 anos, responderam aos testes e questionário online. Destes. 12.689 (15,6%) tinham COVID-19 confirmado ou suspeito.
A equipe descobriu que mesmo as pessoas que não relatavam mais os sintomas tinham "déficits cognitivos significativos em comparação aos controles ao controlar por idade, sexo, nível de educação, renda, grupo étnico-racial, distúrbios médicos pré-existentes, cansaço, depressão e ansiedade".
O déficit cognitivo foi especialmente perceptível naqueles com piores sintomas respiratórios, mas ainda ocorreu naqueles sem sintomas respiratórios durante a fase aguda da doença.
Por se tratar de um estudo transversal, não foi possível estabelecer que o déficit cognitivo fosse decorrente da contratação do COVID-19. Em contraste, o estudo UK Biobank, que mapeia dados genéticos e de saúde de 500.000 pessoas ao longo do tempo, convidou um subgrupo de pessoas para fazer uma ressonância magnética do cérebro antes da pandemia com subsequentes exames de acompanhamento.
Os resultados ainda não foram submetidos à revisão por pares, embora estejam disponíveis online em formato pré- impresso. Em maio de 2021, o estudo Biobank identificou 401 participantes com teste positivo para SARS-CoV-2 e que também tiveram exames pré e pós-COVID-19 utilizáveis.
A maioria não permaneceu internada no hospital, representando um grupo de pessoas com infecção leve a moderada por COVID-19. Os pesquisadores compararam esses indivíduos com 384 outras pessoas que não mostraram evidências de COVID-19 e fatores de risco semelhantes para infecção por COVID-19.
Usando análise automática de granulação fina das imagens de varredura do cérebro para detectar mudanças que não seriam visíveis a olho nu, os pesquisadores descobriram que, em comparação com os controles, os participantes que fizeram COVID-19 mostraram:
- uma maior perda de massa cinzenta no córtex orbitofrontal lateral
- um aumento nos sinais de dano ao tecido em várias regiões do cérebro, incluindo no centro olfativo do cérebro (o núcleo olfatório e tubérculo)
- mais sinais de atrofia cerebral generalizada.
Indivíduos que tiveram COVID-19 também mostraram um declínio cognitivo maior em vários testes de função cognitiva.
Os autores explicam que suas descobertas sugerem fortemente que a perda da função cerebral está relacionada à infecção por SARS-CoV-2
Quem corre maior risco de desenvolver neuro-COVID?
O Prof. de Erausquin descreveu dois grupos de pacientes de suas clínicas que apresentavam diferentes formas de neuro-COVID. O primeiro grupo de indivíduos mais jovens teve uma doença respiratória mais grave na fase aguda. Com o tempo, esses pacientes tenderam a melhorar.
Um segundo grupo ele descreve como mais preocupante. Eles tendem a ter mais de 60 anos de idade e desenvolveram uma síndrome "semelhante à demência ":
“E é um comprometimento da memória muito mais densa, com um componente também de disfunção executiva e comprometimento da linguagem. Isso lembra muito a doença de Alzheimer. ”
Links com risco de demência genética
A demência é um fator de risco para COVID-19 grave, aumentando as chances de ser hospitalizado mais de três vezes. Outro estudo do UK Biobank mostrou uma ligação entre o genótipo ApoE e4 , associado à doença de Alzheimer e COVID-19 grave.
Um artigo apresentado na Conferência Internacional da Associação de Alzheimer (AAIC) 2021 pelo Prof. M. Wisniewski mostrou que pacientes hospitalizados com COVID-19 e sintomas neurológicos eram mais propensos a ter biomarcadores séricos de lesão neuronal, neuroinflamação e doença de Alzheimer, indicando uma aceleração da patologia de Alzheimer.
Além disso, um estudo cujos resultados apareceram no Brain em outubro de 2021 encontrou uma ligação adicional entre o risco genético de demência e o risco de desenvolver COVID-19 grave.
Ou seja, uma variante específica do gene OAS1 – que influencia o risco da doença de Alzheimer - também está ligada a um risco aumentado de COVID-19 grave.
De acordo com os autores do estudo, isso ocorre porque uma expressão reduzida de OAS1 na microglia, um tipo de células neurais encontradas no cérebro e na medula espinhal, está associada a uma resposta pró-inflamatória aumentada em nível celular.
Em um comentário para o Science Media Center , o Dr. David Strain, palestrante clínico sênior da Universidade de Exeter, no Reino Unido, observa que “essa é uma pesquisa robusta que apóia algumas das primeiras observações de que pessoas com doença de Alzheimer estavam em um aumento do risco de resultados ruins com COVID-19. ”
“No início, pensamos que era porque as pessoas com demência eram menos propensas a aderir ao distanciamento físico e ao uso de máscaras, ou ficavam expostas em suas instituições de saúde quando havia alta em massa de hospitais. No entanto, mesmo após o ajuste para esses fatores de risco, mesmo aqueles com demência precoce ainda estavam em um risco muito maior”, o que significa que um mecanismo biológico estava provavelmente em jogo, explica ele.
Links com perda do olfato
Outro estudo apresentado na AAIC deste ano relacionou a perda do sentido do olfato com sintomas semelhantes à demência em pessoas que tiveram um teste positivo para COVID-19. Isso corresponde à opinião do professor de Erausquin de que em adultos com uma síndrome semelhante à demência, “a perda persistente do olfato é um indicador muito melhor de comprometimento cognitivo do que a gravidade da doença aguda”.
O Prof. de Erausquin descobriu em um grupo de 300 ameríndios argentinos mais velhos selecionados aleatoriamente (idade média de 66,7 anos) que, independentemente da gravidade do COVID-19, mais de um terço (34,4%) apresentava sinais de comprometimento cognitivo em vários domínios.
As deficiências incluíram grave memória de curto prazo, memória semântica (capacidade de lembrar uma palavra, conceito, número), falha da função executiva e tempos de atenção reduzidos.
A gravidade do comprometimento cognitivo se correlacionou com a perda persistente do sentido do olfato, ao invés da gravidade da doença aguda como encontrada na faixa etária mais jovem estudada no estudo da Great British Intelligence, sugerindo diferentes mecanismos causais de dano.
Pesquisas adicionais, publicadas na Science Translational Medicine , descobriram que, ao contrário da visão aceita, de que pessoas com perda contínua do olfato não têm mais SARS-CoV-2 ativo presente; esteve presente no interior das células do epitélio olfatório até 6 meses após a infecção aguda inicial.
As amostras de esfregaço do nariz e da garganta foram negativas, mas as células recuperadas da cavidade nasal no nível do aparelho olfatório - o órgão do olfato no nariz - foram 100% positivas para SARS-CoV-2.
O SARS-CoV-2 poderia “viajar” da cavidade nasal para várias partes do cérebro então? Dr. Visvabharathy não tinha certeza.
“A capacidade do vírus de invadir e persistir em outras áreas do cérebro é muito menos apoiada [pelas evidências existentes], pelo menos em estudos humanos”, observou ela.
No entanto, há sugestões de que o vírus poderia atingir o tronco cerebral, a parte que conecta o cérebro - a "massa" do cérebro - à medula espinhal.
“Porque o que vimos com a infecção anterior de SARS [epidemia] na China em 2002 e 2003 é que, se você tomasse [amostras] post mortem de pacientes que morreram de SARS, poderia facilmente detectar um vírus no tronco cerebral , enquanto [no caso do SARS-CoV-2] é muito alto e baixo ”, explicou ela.
Teorias sobre como neuro-COVID acontece
Muitas hipóteses procuram explicar as vias patológicas para os efeitos neurológicos de longo prazo do COVID-19. Explicações genéricas incluem fadiga pós-doença, mas não explicam as mudanças nas varreduras cerebrais de indivíduos que contraíram a SARS-CoV-2.
Outra explicação se concentra na síndrome pós ITU, mas estudos mostram que esses sintomas ocorrem em pessoas que não passaram um tempo no hospital.
Outra sugestão para a disfunção cognitiva é que os microtrombos danificam o cérebro quando os níveis de oxigênio estão baixos durante a fase aguda da doença. No entanto, embora isso possa contribuir para o risco, não explica a natureza crescente e decrescente dos sintomas, nem os sinais contínuos de neuroinflamação.
Da mesma forma, o dano cerebral residual de uma resposta inflamatória na fase aguda não é responsável pelo padrão de sintomas e sinais contínuos de resposta inflamatória no cérebro.
O Prof. de Erausquin e o Dr. Visvabharathy discutiram as duas hipóteses principais:
- neurotropismo - infecção direta do cérebro com o vírus, potencialmente precipitando o dobramento incorreto da proteína e o acúmulo de proteínas semelhante ao processo patológico que ocorre na doença de Alzheimer
- uma resposta inflamatória possivelmente com um componente autoimune ou hiperinflamatório.
Neurotropismo
Um artigo publicado em Natureza em novembro de 2020, confirmou a presença de partículas intactas de SARS-CoV-2 junto com seu RNA na mucosa olfatória .
Os autores também encontraram proteínas SARS-CoV-2 ao longo do trato olfatório e do bulbo no cérebro e sugeriram que esta pode ser uma rota para o vírus infectar o cérebro.
Eles também observaram que era muito difícil interpretar partículas virais individuais dentro de neurônios individuais (células cerebrais).
Estudos em animais mostraram infecção generalizada no cérebro por SARS-CoV-2. No entanto, como os pesquisadores alteram geneticamente os animais para promover a infecção com o vírus, eles não oferecem necessariamente um bom modelo para a compreensão de como o COVID-19 afeta o cérebro humano.
Vários estudos de autópsia, incluindo o estudo recente que encontraram evidências de perturbação da barreira hematoencefálica e infiltração de células T de fora do cérebro para dentro da área funcional do cérebro, não encontraram vírus intactos.
Uma teoria alternativa é que o SARs-CoV-2, de fato, infecta o cérebro - o bulbo olfatório em particular - por tempo suficiente para desencadear uma cadeia de eventos, levando à produção de proteínas perturbada dentro dos neurônios. Os aglomerados de proteínas resultantes são semelhantes aos encontrados na doença de Alzheimer.
Inflamação
A Dra. Visvabaratia explicou por que ela prefere uma explicação de neuro-COVID que é baseada na invasão por células T da periferia ou por secreções dessas células causando morte de células cerebrais por mau funcionamento:
“Em situações hiperinflamatórias, você pode ter células imunológicas que podem entrar no cérebro e ao redor do cérebro nas áreas meníngeas. E o que pode acontecer é por meio da interação direta dessas células imunológicas com as células cerebrais ou, basicamente, com essas células imunológicas secretando vários fatores; ambos podem afetar a função cerebral. Há muitas evidências em outros modelos que mostram que se esses fatores secretados ou as próprias células entrando no cérebro realmente induzem a morte celular; basicamente, as células imunológicas podem matar células que são importantes para o funcionamento do cérebro ”.
Sua hipótese original era que o SARS-CoV-2 instigava uma resposta auto-imune em que o sistema imunológico do corpo ligava-se a si mesmo. Ela agora acha que uma infecção de baixo grau em curso fora do cérebro pode explicar o que está acontecendo.
Ela encontrou evidências de anticorpos sustentados para a parte do corpo do nucleocapsídeo do vírus - o anticorpo N - que geralmente diminui rapidamente após a infecção. A presença desse anticorpo confirma a infecção, pois as pessoas com imunidade por vacinação terão apenas o anticorpo S para a proteína spike.
“Então, basicamente, o que isso significa é que se você tem [o] anticorpo anti-nucleocapsídeo, provavelmente teve [COVID-19] recentemente”, explicou ela. “Em contraste, o que descobrimos foi que com pacientes com COVID longos, a grande maioria deles parecia ter [o] anticorpo anti-nucleocapsídeo por muitos, muitos, muitos meses após seu diagnóstico inicial [COVID-19].”
Sua pesquisa com o Dr. Koralnik, atualmente compartilhada como uma pré-impressão , mostra que pessoas com sintomas de neuro-COVID de longa data têm uma resposta anormal de células T de memória insuficiente para remover o vírus.
Estamos nos estágios iniciais de nossa compreensão desta pandemia e suas possíveis consequências de longo prazo. Achados de danos cognitivos em testes e varreduras em pacientes com sintomas mínimos nas fases iniciais da doença, embora em pequenos números, podem ter um grande impacto quando multiplicados para o nível de toda uma população.
Os dois pesquisadores que conversaram com a MNT consideraram quais ações as pessoas poderiam tomar para resolver esses problemas de longo prazo. O Prof. De Erausquin aconselhou a manutenção da saúde do cérebro por meio da dieta mediterrânea , exercícios e interação social .
Do ponto de vista da pesquisa científica, o Dr. Visvabharathy aconselhou o aumento dos testes e da pesquisa de infecção contínua ativa com o vírus e da pesquisa de terapias para bloquear a replicação viral.
Isso envolveria não apenas a coleta de swabs de células nasais, mas testes adicionais, incluindo amostras de fezes, para verificar se o vírus poderia estar presente em outras partes do corpo.
“Acho que o que isso me diz de uma perspectiva molecular é semelhante ao que foi feito com o HIV; talvez pudéssemos fazer pesquisas para entender como bloquear a replicação viral como terapia. A primeira pergunta é dizer, os pacientes com COVID longos têm [o] vírus neles por um longo período de tempo, e podemos descobrir isso por meio de um teste? ”
- Dra. Lavanya Visvabharathy
O Dr. Smith fez uma pergunta final corajosa: "Pessoas como eu, que têm disfunção cognitiva após a infecção por COVID-19 - teremos demência de início precoce ou Alzheimer?"
O professor de Erausquin respondeu com honestidade que, no momento: “Essa é a pergunta de $ 1 milhão. Eu gostaria de poder responder por ela, seja positiva ou negativa.”
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