Mais opções para tratar o melanoma...

Mais opções para tratar o melanoma

Com drogas direcionadas, imunoterapias e combinações de tratamento agora disponíveis, as pessoas com melanoma avançado têm opções a fazer.

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EM DEZEMBRO DE 2011, Ken Wolfe , 52 , de Sherwood, Arkansas, notou uma massa inchada sob o braço direito durante uma viagem de negócios. Logo depois, ele pediu a um amigo oncologista que desse uma olhada. O oncologista aconselhou-o a fazer uma cirurgia para remover o que parecia ser um nódulo linfático inchado; ela suspeitou que pudesse ser linfoma. Depois que o linfonodo foi removido, Wolfe descobriu que ele estava infiltrado por células de melanoma. Para determinar a extensão da propagação do câncer , seu cirurgião realizou uma segunda operação e removeu 23 gânglios linfáticos de sua axila direita e ao longo do lado direito de seu tórax. Todos eles deram positivo para câncer. Wolfe tinha melanoma em estágio IV, um tipo letal de câncer de pele.

“Naquela época, o melanoma [estágio IV] era um assassino. Era basicamente 'colocar tudo em ordem' ”, diz Wolfe.

As estatísticas disponíveis em 2011 mostraram que apenas cerca de 15% das pessoas com diagnóstico de melanoma em estágio IV deveriam sobreviver por cinco anos, com a sobrevida média sendo inferior a um ano. Hoje, a probabilidade de sobrevivência aumentou dramaticamente graças aos novos tratamentos. Com base nos dados das estatísticas mais recentes disponíveis para melanoma metastático de 2011 a 2017, a taxa de sobrevivência relativa de cinco anos para melanoma metastático é de quase 30%, o que os especialistas dizem ser uma subestimativa considerável da sobrevivência relativa entre aqueles que são diagnosticados hoje. Na verdade, no Relatório Anual para a Nação sobre o Status do Câncer , publicado em 8 de julho de 2021, no Journal of the National Cancer Institute , os autores observaram que a taxa de sobrevida relativa de dois anos, que levou em consideração a idade e outros fatores, foi de 41,6% para os tumores de melanoma em estágio distante naqueles diagnosticados entre 2009 e 2014.

Algumas das novas drogas responsáveis ​​por essa melhoria foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) no mesmo ano em que Wolfe foi diagnosticado, incluindo o primeiro inibidor do ponto de controle imunológico, Yervoy (ipilimumab) e Zelboraf (vemurafenib), um alvo terapia que é indicada para tumores com certas mutações no gene BRAF que são encontradas em aproximadamente 50% das pessoas com melanoma.

Os tratamentos de Wolfe ao longo dos anos incluíram essas drogas e outras drogas. Ele os usou sozinhos e em combinação. Por exemplo, seu câncer não respondeu a Yervoy, e o tratamento com Zelboraf causou-lhe uma erupção cutânea da cabeça aos pés que o forçou a parar de tomar a medicação. Mas ele teve algum sucesso com o medicamento de imunoterapia Keytruda (pembrolizumabe), que manteve seu câncer sob controle por cerca de dois anos. “Durante todo o processo, parecia que toda vez, se houvesse uma progressão [ou uma reação negativa], sempre havia outra ferramenta para puxar da caixa de ferramentas para me tratar”, diz Wolfe.

Pesando as opções

Wolfe, como muitos que foram diagnosticados com melanoma metastático com resultado positivo para a mutação BRAF, se beneficiou de dois tipos de tratamento: imunoterapia e terapia direcionada. Mas persistem dúvidas sobre essas abordagens, incluindo quais medicamentos começar e quais combinações funcionam melhor.

A imunoterapia, que estimula o sistema imunológico do corpo a reconhecer e atacar o câncer, é geralmente indicada para a maioria dos pacientes com melanoma avançado. Pacientes com melanoma metastático que abriga um gene BRAF anormal também são elegíveis para tomar terapias direcionadas, que incluem dois tipos de drogas que visam proteínas produzidas pelo gene BRAF mutado: inibidores BRAF e inibidores MEK.

“A via [BRAF] evoluiu para transmitir sinais extracelulares como um interruptor de luz molecular”, diz April Salama, uma oncologista médica especializada em melanoma na Duke Health em Durham, Carolina do Norte. “Em cerca de metade do melanoma, essa [chave] fica presa na posição 'ligada'.” A proteína BRAF trabalha com a proteína MEK para sinalizar às células para proliferar e crescer mais agressivamente. Os inibidores BRAF e MEK, que são comumente prescritos juntos, ajudam a interromper esse efeito dominó, diz ela.

“A conclusão é que se você nocautear um segundo dominó - MEK - também, isso resulta em uma resposta mais alta e mais benefícios. A dupla BRAF e MEK [terapia] é superior à inibição BRAF [sozinha]. Não há debate sobre isso ”, diz Salama.

No entanto, os pacientes com uma mutação BRAF também são candidatos à imunoterapia. “Para pacientes [com mutações BRAF], é uma área de debate ativo. Na verdade, não sabemos com qual terapia - direcionada ou imunoterapia - é melhor começar ”, diz Salama.

Uma abordagem diferenciada

Um ensaio clínico de fase III em andamento, oferecido por meio de um grupo de pesquisa colaborativa denominado ECOG-ACRIN, foi lançado em 2015 para determinar qual abordagem pode produzir melhores resultados. Pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF foram divididos em dois grupos. Metade dos pacientes são designados aleatoriamente para iniciar o tratamento com uma combinação de dois medicamentos de imunoterapia. Se o tratamento de imunoterapia não funcionar ou parar de funcionar e o câncer progredir, os pacientes receberão uma combinação de terapia direcionada. A outra metade dos pacientes no estudo será submetida ao regime de tratamento reverso: eles começarão o tratamento com os dois medicamentos direcionados e passarão para a imunoterapia se o câncer piorar. O julgamento está previsto para ser concluído em 2022, com resultados a seguir. Enquanto os oncologistas aguardam evidências mais sólidas sobre qual abordagem produz melhores taxas de sobrevivência,

“A tomada de decisão do tratamento é baseada em uma combinação de coisas”, diz Rodabe Amaria, um oncologista médico para melanoma do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas em Houston. “Queremos ter certeza de que temos uma noção completa da extensão do câncer. Usamos imagens completas do corpo e do cérebro para ter uma ideia de todos os lugares onde podemos ver o melanoma. Também é bom fazer uma análise de mutação tumoral. Sempre pensamos em BRAF, mas existem outras [mutações] que podemos potencialmente visar com [drogas que estão sendo testadas em] ensaios clínicos ”.

O estado geral de saúde do paciente, além da gravidade dos sintomas de melanoma de cada pessoa, também influencia as decisões de tratamento. Por exemplo, Salama pode recomendar que os pacientes com melanoma BRAF-positivo que apresentam sintomas graves e câncer disseminado comecem com terapia direcionada porque esses medicamentos podem fornecer uma resposta rápida ao tratamento. No entanto, na maioria das vezes, Salama e Amaria preferem iniciar um paciente em imunoterapia sempre que possível.

“Muitas vezes preferimos a imunoterapia porque, na verdade, como classe, ela tem o maior potencial para benefícios de longa duração”, diz Amaria. “Se funcionar, pode ser tudo o que um paciente precisa. Se você começar com uma terapia direcionada, pode funcionar muito bem [inicialmente], mas, em geral, sua capacidade de ser durável em termos de fornecer anos e anos de benefício é bastante limitada. ”

Outras condições de saúde também podem impedir os pacientes que desejam fazer a imunoterapia. Por exemplo, pacientes com doenças autoimunes, incluindo artrite ou doença de Crohn, ou que tiveram um transplante de órgão podem não ser elegíveis para imunoterapia, observa Amaria. Os pacientes que estão tomando esteróides para diminuir o inchaço no cérebro podem precisar tomar uma dose mais baixa do esteróide ou evitar a imunoterapia, pois os esteróides podem diminuir a resposta imunológica.

Mesmo quando está claro que a imunoterapia é a primeira escolha, ainda há dúvidas sobre qual usar. Os medicamentos de imunoterapia comumente usados ​​incluem Keytruda ou Opdivo (nivolumabe). Para pessoas com melanoma agressivo, Amaria diz que os médicos podem favorecer uma combinação de imunoterapia, incluindo Yervoy e Opdivo, para atingir vários pontos de controle imunológico de uma vez. Na verdade, os resultados do ensaio CheckMate 067, apresentado no encontro virtual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica em junho de 2021, compararam o uso de Opdivo ou Yervoy isoladamente com uma combinação de ambas as drogas em pacientes não tratados previamente com melanoma em estágio III e IV. Dos 945 pacientes incluídos no estudo, 49% dos participantes que receberam a terapia combinada ainda estavam vivos 6,5 anos após o tratamento, em comparação com 42% dos que foram tratados apenas com Opdivo e 23% daqueles tratados apenas com Yervoy. A sobrevida média com o tratamento combinado foi de pouco mais de seis anos, em comparação com pouco mais de três anos para o Opdivo sozinho e menos de dois anos para o Yervoy sozinho.

Considerando novas combinações

Os pesquisadores também estão investigando se as combinações de imunoterapia e tratamento direcionado, incluindo inibidores BRAF e inibidores MEK, podem fornecer respostas mais duráveis. À primeira vista, essas combinações parecem promissoras, diz Salama. As terapias direcionadas tendem a funcionar mais rápido do que as imunoterapias, mas, eventualmente, a maioria dos cânceres se torna resistente a elas. A imunoterapia não é uma aposta certa e pode levar mais tempo para obter uma resposta após o início do tratamento, mas oferece a melhor chance de benefício a longo prazo para os pacientes.

“A questão que permanece em dar os três juntos continuamente é que não sabemos se isso é melhor do que administrá-los sequencialmente”, diz Salama ao descrever o uso de imunoterapia e inibidores BRAF e MEK juntos. As combinações de medicamentos não apenas custam mais, mas também são mais difíceis de tolerar porque suas toxicidades combinadas podem aumentar o risco de efeitos colaterais. Por exemplo, a primeira experiência de Wolfe com o inibidor BRAF Zelboraf causou uma erupção na pele terrível. Quando tomou Opdivo e Yervoy, ficou tão doente e desidratado após duas doses que rapidamente mudou para outro tratamento.

Ainda assim, alguns pacientes podem se beneficiar de uma abordagem agressiva combinando terapia direcionada com imunoterapia ao mesmo tempo. A Food and Drug Administration aprovou uma combinação de três medicamentos em julho de 2020 que inclui o medicamento de imunoterapia Tecentriq (atezolizumabe), o inibidor MEK Cotellic (cobimetinibe) e o inibidor BRAF Zelboraf para pacientes com melanoma metastático BRAF-positivo. No entanto, a terapia tripla produz várias reações adversas comuns que afetam pelo menos metade dos que a tomam, incluindo erupção cutânea, dor musculoesquelética, fadiga e toxicidade hepática.

“Pode haver alguns pacientes que precisam de terapia trigêmeo”, diz Salama. “Acho que muitos de nós perguntamos: 'Será que realmente precisamos de uma marreta para acertar um prego?' O melanoma avançado é sério e precisa de tratamento agressivo, mas há muitas opções. Não sabemos se a maioria dos pacientes precisa de terapia de trigêmeos. ”

Pode funcionar tão bem alternar entre as várias opções, uma após a outra, da mesma forma que Wolfe fez por necessidade cada vez que precisou mudar de tratamento devido a progressões ou efeitos colaterais dos medicamentos que estava tomando. Ao longo dos anos, Wolfe passou por várias imunoterapias. Em abril de 2019, um médico da University of Arkansas for Medical Sciences em Little Rock, onde vinha recebendo tratamento, recomendou que experimentasse o inibidor BRAF Braftovi (encorafenibe) com o inibidor MEK Mektovi (binimetinibe), uma combinação de medicamentos que foi aprovada em Junho de 2018 para melanoma metastático ou irressecável. Agora, mais de dois anos após o início do tratamento e mais de uma década desde seu diagnóstico original em 2011, Wolfe não apresenta evidências da doença há mais de um ano.

“O melanoma estava em todos os meus gânglios linfáticos perto da pélvis, coração, clavícula, abdômen e em outros lugares”, diz ele. “Agora, em exames de PET, nada aparece em meus gânglios linfáticos ou em qualquer outro lugar.”

Esses resultados são encorajadores. “Fizemos um progresso tremendo”, diz Salama, “passando de uma sobrevida [média] de nove meses para agora mais de 50% [dos pacientes com melanoma metastático] vivos e bem aos cinco anos. É o copo meio cheio, mas isso significa que 50% dos pacientes não estão vivos aos cinco anos. Estamos claramente perdendo um grupo de pacientes cujos tumores não respondem. ”

Com a expansão contínua das opções de tratamento, os pesquisadores prevêem que os resultados para pacientes com melanoma metastático continuarão a melhorar nos próximos anos. Wolfe, que faz PET a cada seis meses, vive com a preocupação de que seu melanoma acabe escapando da combinação de terapia direcionada. Mas ele permanece otimista quanto à promessa de tratamentos futuros para si mesmo e para outras pessoas que vivem com melanoma metastático.

“O melanoma já foi uma sentença de morte”, diz Wolfe. “Então, todos esses novos tratamentos começaram a se encaixar. Eu encorajaria as pessoas [com melanoma] a não perderem as esperanças, porque existem muitas outras opções de tratamentos diferentes agora. ” ​​