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Gabapentina para uso off-label: Baseado em evidências ou motivo de preocupação? Estudo Completo

Gabapentina para uso off-label: Baseado em evidências ou motivo de preocupação? Estudo Completo

A gabapentina funciona como um agente mimético do ácido -aminobutírico (GABA), ligando-se à subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio dependentes de voltagem, inferindo, supostamente, propriedades antinoceptivas, anticonvulsivantes e ansiolíticas.  gabapentina foi originalmente aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 1993 para epilepsia e, posteriormente, neuralgia pós-herpética. Devido às múltiplas acções do sistema GABA, a gabapentina foi posteriormente utilizada para uma grande variedade de condições, sendo que até 95% da gabapentina é actualmente prescrita para indicações off label. Os prescritores frequentemente desconhecem as indicações aprovadas de gabapentina e sua prescrição de gabapentina é amplamente guiada por discussões informais com colegas ou reuniões profissionais, em oposição à avaliação dos méritos por uma determinada indicação. 

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Embora a gabapentina esteja no mercado há muitos anos, a prescrição nos Estados Unidos aumentou 64% de 2012 a 2016. 4 Embora a raiz desse aumento de utilização seja multifatorial, uma grande influência é a atual epidemia de abuso de opiáceos, que levou clínicos e os formuladores de políticas devem buscar novas abordagens terapêuticas para o manejo da dor crônica para reduzir a prescrição de opióides. Infelizmente, alternativas farmacológicas eficazes aos opioides são limitadas, embora uma dessas opções comumente prescritas, particularmente para dor neuropática, seja a gabapentina. Provavelmente devido a vários fatores (custo, familiaridade, status não controlado no nível federal, perfil de efeitos adversos relativamente benignos), os médicos vêem a gabapentina como uma alternativa segura. 

No entanto, nos últimos anos, os relatos de abuso de gabapentina recreativa ou uso indevido intencional aumentaram em um ritmo alarmante,  juntamente com relatos de danos associados.  O risco de efeitos adversos parece ser particularmente prevalente quando combinado com outros depressores do sistema nervoso central, como os opióides. Uma revisão sistemática recente descreveu 31 publicações documentando abuso de gabapentina e, embora a probabilidade de abuso fosse relativamente baixa na população em geral, os dados anualizados revelaram uma tendência de rápido crescimento. Além disso, a taxa de abuso de gabapentina em pacientes com transtornos conhecidos de uso de substâncias foi marcadamente mais alta, na faixa de 15% a 22%. Um estudo subseqüente de um banco de dados de sinistros de seguros comerciais dos EUA encontrou uma relação direta entre o uso hospitalar de pacientes internados por todas as causas e dependentes de drogas e o departamento de emergência e o aumento do grau de uso excessivo de gabapentina.  Pacientes com uso excessivo prolongado de gabapentina e opioides foram significativamente mais propensos a vivenciar internação hospitalar relacionada a todas as causas ou medicamentos e, mais especificamente, internação hospitalar ou consulta no departamento de emergência por alteração do estado mental ou depressão respiratória. 

Devido à preocupação crescente com as tendências recentes no abuso e uso indevido de gabapentina, o perfil de risco da gabapentina pode ser maior do que o previamente realizado. Como resultado, vale a pena reconsiderar se há evidência suficiente de eficácia para justificar o risco à saúde pública que possa surgir dos padrões de prescrição mencionados. Assim, o objetivo desta revisão é examinar a história da gabapentina, dados relevantes sobre a eficácia em todas as indicações não aprovadas e considerações éticas que devem ser consideradas em relação ao seu uso, para auxiliar os profissionais de saúde a aplicar uma avaliação mais rigorosa do risco-benefício. equilíbrio da prescrição de gabapentina para várias indicações off-label.

 

Uma riqueza de literatura foi publicada sobre a eficácia da gabapentina. Para reunir essas evidências, a Biblioteca Cochrane foi pesquisada pela primeira vez por revisões sistemáticas / meta-análises focadas na eficácia da gabapentina. Em segundo lugar, PubMed / MEDLINE e Embase foram utilizados para identificar outras revisões sistemáticas / meta-análises e literatura primária usando termos de pesquisa "gabapentina" ou "Neurontin", juntamente com as respectivas indicações off-label. Indicações off-label sem revisões sistemáticas / metanálises foram avaliadas com base no maior corpo de literatura primária disponível. Aquelas indicações em que uma revisão da Cochrane estava disponível não foram submetidas a uma pesquisa adicional no PubMed / MEDLINE ou Embase; a pesquisa secundária focalizou, em vez disso, indicações em que a gabapentina é mais comumente usada na prática clínica, com base na experiência do autor.

Avaliações sobre Cochrane

Um total de 5 revisões sistemáticas padrão ouro de alta qualidade da Cochrane focadas na eficácia da gabapentina estão disponíveis, para indicações que incluem dor aguda pós-operatória,  profilaxia para enxaqueca, epilepsia parcial resistente a medicamentos,  fibromialgia  e dor neuropática.  Essas revisões fornecem evidências favoráveis e equívocas em relação à eficácia da gabapentina, dependendo da indicação ( Tabela 1 ). Straube e cols. identificaram 4 estudos não publicados avaliando gabapentina em dose única para dor aguda pós-operatória, incluindo 3 para cirurgia dentária e 1 em cirurgia ortopédica. A gabapentina foi estatisticamente superior ao placebo, mas a magnitude do efeito foi limitada e comparável com outros analgésicos.  Entre 6 ensaios para a profilaxia da enxaqueca, Linde e cols.  encontraram pequenos efeitos em favor da gabapentina em dois estudos, mas estimativas agrupadas falharam em identificar diferenças em comparação com o placebo para redução bruta da cefaleia ou proporção de respondedores. Al-Bachari e cols. avaliaram 11 estudos de gabapentina em relação à profilaxia de crises, estabelecendo eficácia sobre o placebo, aumentando com doses mais altas. No entanto, os estudos limitaram-se ao seguimento de curto prazo no cenário de tratamento adjuvante.  muito poucas provas foi encontrado por Cooper et al para a dor relacionada com a f ibromialgia, incluindo apenas um ensaio com dados de baixa qualidade. Em contraste com as outras revisões em tamanho, Wiffen et al revisaram estudos que totalizaram quase 6.000 pacientes para indicações de dor neuropática e encontraram efeitos moderados na redução da dor em doses diárias de 1800-3600 mg entre pacientes com neuralgia pós-herpética e neuropatia diabética. Esta evidência suporta uma das principais indicações da FDA da gabapentina.

Preocupações éticas

Além dos dados clínicos, há informações adicionais sobre a gabapentina que devem ser consideradas. Apesar da falta de dados robustos para indicações off-label, a gabapentina foi agressiva e ilegalmente comercializada para inúmeros usos não aprovados, incluindo indicações que foram revisadas e rejeitadas pelo FDA.  Essa estratégia de marketing, realizada por Parke-Davis, incluiu a segmentação de médicos que prescreviam com frequência anticonvulsivantes, tinham o potencial de influenciar seus pares e tinham uma afiliação influente a um importante centro médico acadêmico.  Residentes e estagiários também foram visados em duas partes para influenciar os médicos nos quais trabalham e para estabelecer familiaridade com a gabapentina ao entrarem em sua própria prática. 

Além do marketing comercial, a gabapentina foi promovida por meio de um ensaio clínico de semeadura chamado de Dosagem para Eficácia com Neurontin: Estudo de Titulação para Efeito, Perfil de Segurança (STEPS) . Em última análise, os testes de semeadura visam promover medicamentos que estejam sob a revisão da FDA ou aprovados pela FDA recentemente, permitindo que os prescritores recrutados participem como pesquisadores em um ensaio clínico. Esses estudos são tipicamente mal elaborados e pouco regulados, com critérios complexos de inclusão e exclusão que limitam a validade externa. Os participantes do médico geralmente são subqualificados com supervisão quase ausente nos locais de investigação. O estudo STEPS atendeu a esses critérios, o que prejudicou a qualidade dos dados e a validade científica. Além disso, a análise das taxas de prescrição entre os pesquisadores do estudo antes e após a conclusão do estudo foi realizada, encontrando taxas de prescrição aumentadas e doses mais altas prescritas, embora a intenção de analisar os padrões de prescrição não fosse divulgada aos pesquisadores.  Apesar da fachada ser um ensaio clínico, a Parke-Davis referiu-se repetidamente a isso como a melhor ferramenta em sua estratégia de marketing para promover a gabapentina. 

Essas táticas de marketing chegaram a um preço de liquidação de US $ 430 milhões em acusações criminais e civis em 2004,   mas levaram a um tremendo crescimento nas receitas de gabapentina para uso off-label do início dos anos 90 ao início dos anos 2000,  uma tendência que agora moldou a prática moderna. Após o acordo, o uso de gabapentina para indicações off-label persistiu, embora em menor grau,  como os prescritores foram mais propensos a continuar pacientes com gabapentina, em vez de não prescrever como resultado do escrutínio legal.  Além disso, os prescritores ainda têm acesso à literatura financiada pela indústria que promove a gabapentina para uso off-label. Prolongando as práticas antiéticas relacionadas à gabapentina, a Pfizer, que comprou a Parke-Davis em 2000, concordou em pagar US $ 190 milhões em abril de 2014 como parte de um acordo que alegava que a empresa tomava medidas para atrasar a entrada no mercado de versões genéricas da gabapentina.  Depois de 6 semanas, a Pfizer também concordou em pagar US $ 325 milhões depois de terem sido acusados de fraudar as seguradoras e prestadores de assistência médica através do marketing off-label de gabapentina. 

Conclusões

A gabapentina tem vários usos terapêuticos potenciais e pode representar uma opção mais segura em relação a agentes alternativos em algumas dessas indicações, portanto, a intenção desta análise não é condenar seu uso. No entanto, é prudente reconhecer que a gabapentina tem visto altas taxas de uso off-label e aumento da prescrição nos últimos anos, o que não se alinha com as evidências atuais sobre a eficácia. De fato, a maioria das evidências para uso off-label é limitada a alguns estudos pequenos e de baixa qualidade, muitas vezes com dados que apenas apoiam fracamente o uso. Evidência de maior qualidade, que indica ausência de eficácia da gabapentina, é freqüentemente perdida no shuffle. Dados os crescentes relatos de abuso e evidência de possíveis danos associados ao uso de gabapentina, É importante perceber os riscos potenciais associados a esse medicamento e avaliar esses riscos contra a falta de evidências confiáveis que afirmem sua eficácia em muitos de seus usos off-label. Assim, instamos os clínicos a aplicar uma avaliação mais rigorosa da evidência disponível para uma determinada indicação ao prescrever gabapentina off-label e exigir estudos maiores e de melhor qualidade para avaliar melhor a eficácia da gabapentina em muitas de suas complicações. usos de rótulo.

Link para estudo completo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6153543/

National Library of Medicine - NIH Alyssa M Peckham ,Kirk E Evoy , Leslie Ochs ,e Jordan R Covvey

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