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'Flecha envenenada' derrota bactérias resistentes a antibióticos

'Flecha envenenada' derrota bactérias resistentes a antibióticos

Um antibiótico de mecanismo duplo mata bactérias Gram-negativas e evita resistência a medicamentos.O veneno é letal por si só - assim como as flechas -, mas sua combinação é maior que a soma de suas partes. Uma arma que ataca simultaneamente de dentro e de fora pode derrubar até os oponentes mais fortes, de E. coli a MRSA ( Staphylococcus aureus resistente à meticilina ).

Ilustração do Staphylococcus aureus (imagem).
Crédito: © nobeastsofierce / stock.adobe.com

Uma equipe de pesquisadores de Princeton relatou hoje na revista Cell que eles encontraram um composto, SCH-79797, que pode perfurar simultaneamente as paredes bacterianas e destruir o folato dentro de suas células - enquanto é imune à resistência a antibióticos.

As infecções bacterianas - Gram-positivos e Gram-negativos - nomeados para o cientista que descobriu como diferenciá-los. A principal diferença é que as bactérias Gram-negativas são blindadas com uma camada externa que impede a maioria dos antibióticos. De fato, nenhuma nova classe de drogas que matam gram-negativas chega ao mercado há quase 30 anos.

"Este é o primeiro antibiótico que pode atingir Gram-positivos e Gram-negativos sem resistência", disse Zemer Gitai, professor de biologia de Princwin Edwin Grant Conklin e principal autor do artigo. "Do ponto de vista do 'Por que é útil', esse é o cerne. Mas o que mais nos empolga como cientistas é algo que descobrimos sobre como esse antibiótico funciona - atacando através de dois mecanismos diferentes dentro de uma molécula - que estamos a esperança é generalizável, levando a melhores antibióticos - e novos tipos de antibióticos - no futuro ".

A maior fraqueza dos antibióticos é que as bactérias evoluem rapidamente para resistir a elas, mas a equipe de Princeton descobriu que, mesmo com um esforço extraordinário, elas eram incapazes de gerar resistência a esse composto. "Isso é realmente promissor, e é por isso que chamamos os derivados do composto de 'Irresistin'", disse Gitai.

É o santo graal da pesquisa sobre antibióticos: um antibiótico eficaz contra doenças e imune à resistência, ao mesmo tempo em que é seguro em humanos (ao contrário do álcool ou alvejante, que são irresistivelmente fatais para as células humanas e as bactérias).

Para um pesquisador de antibióticos, é como descobrir a fórmula para converter chumbo em ouro ou andar de unicórnio - algo que todo mundo quer, mas ninguém realmente acredita que exista, disse James Martin, doutorado em 2019. graduado que passou a maior parte de sua carreira trabalhando neste complexo. "Meu primeiro desafio foi convencer o laboratório de que era verdade", disse ele.

Mas a irresistibilidade é uma faca de dois gumes. A pesquisa típica de antibióticos envolve encontrar uma molécula que pode matar bactérias, criando várias gerações até que as bactérias desenvolvam resistência a ela, observando exatamente como essa resistência opera e usando isso para fazer engenharia reversa de como a molécula funciona em primeiro lugar.

Mas como o SCH-79797 é irresistível, os pesquisadores não tinham nada do que fazer engenharia reversa.

"Foi um feito técnico real", disse Gitai. "Nenhuma resistência é uma vantagem do lado do uso, mas um desafio do lado científico."

A equipe de pesquisa teve dois grandes desafios técnicos: tentar provar o negativo - que nada pode resistir ao SCH-79797 - e depois descobrir como o composto funciona.

Para provar sua resistência à resistência, Martin tentou infinitos ensaios e métodos diferentes, nenhum dos quais revelou uma partícula de resistência ao composto SCH. Por fim, ele tentou a força bruta: por 25 dias, ele a "passou em série", o que significa que expôs bactérias à droga repetidamente. Como as bactérias levam cerca de 20 minutos por geração, os germes têm milhões de chances de desenvolver resistência - mas não o fizeram. Para verificar seus métodos, a equipe também passou em série outros antibióticos (novobiocina, trimetoprim, nisina e gentamicina) e rapidamente produziu resistência a eles.

Provar um negativo é tecnicamente impossível, então os pesquisadores usam frases como "frequências de resistência indetectivelmente baixas" e "sem resistência detectável", mas o resultado é que SCH-79797 é irresistível - daí o nome que deram aos seus compostos derivados, Irresistin .

Eles também tentaram usá-lo contra espécies bacterianas conhecidas por sua resistência a antibióticos, incluindo Neisseria gonorrhoeae , que está no top 5 da lista de ameaças urgentes publicada pelo Center for Disease Control and Prevention.

"A gonorreia apresenta um enorme problema com relação à resistência a múltiplas drogas", disse Gitai. "Ficamos sem medicamentos para a gonorréia. Com as infecções mais comuns, os medicamentos genéricos da velha escola ainda funcionam. Quando fiquei com dor de garganta há dois anos, recebi penicilina-G - a penicilina descoberta em 1928! N. gonorrhoeae , as cepas padrão que circulam nos campi das faculdades são super resistentes às drogas.O que costumava ser a última linha de defesa, a droga de quebra de vidros em caso de emergência da Neisseria, agora é a linha de frente padrão de atendimento, e realmente não há mais backup de vidro quebrado. É por isso que este é particularmente importante e emocionante que poderíamos curar ".

Os pesquisadores chegaram a obter uma amostra da cepa mais resistente de N. gonorrhoeae nos cofres da Organização Mundial de Saúde - uma cepa resistente a todos os antibióticos conhecidos - e "Joe mostrou que nosso sujeito ainda matou essa cepa", Gitai disse, referindo-se a Joseph Sheehan, co-primeiro autor do artigo e gerente do laboratório do Gitai Lab. "Estamos muito animados com isso."

A flecha com ponta de veneno

Sem resistência à engenharia reversa, os pesquisadores passaram anos tentando determinar como a molécula mata bactérias, usando uma enorme variedade de abordagens, desde técnicas clássicas que existem desde a descoberta da penicilina até a tecnologia de ponta.

Martin chamou a abordagem de "tudo menos a pia da cozinha" e acabou revelando que o SCH-79797 usa dois mecanismos distintos dentro de uma molécula, como uma flecha revestida de veneno.

"A flecha precisa ser afiada para que o veneno se infiltre, mas o veneno também deve matar por si próprio", disse Benjamin Bratton, pesquisador associado de biologia molecular e professor do Instituto Lewis Sigler de Genômica Integrativa, que é o outro co-primeiro autor.

A flecha atinge a membrana externa - perfurando até a espessa armadura de bactérias Gram-negativas - enquanto o veneno destrói o folato, um elemento fundamental do RNA e do DNA. Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que os dois mecanismos operam sinergicamente, combinando-se em mais de uma soma de suas partes.

"Se você apenas tomar essas duas metades - existem medicamentos disponíveis comercialmente que podem atacar qualquer uma dessas duas vias - e você simplesmente jogá-los no mesmo pote, que não mata tão eficazmente quanto a nossa molécula, que os uniu juntos no mesmo corpo ", disse Bratton.

Havia um problema: o SCH-79797 original matava células humanas e células bacterianas em níveis aproximadamente semelhantes, o que significa que, como medicamento, corria o risco de matar o paciente antes de matar a infecção. O derivado Irresistin-16 corrigiu isso. É quase 1.000 vezes mais potente contra bactérias que as células humanas, tornando-o um antibiótico promissor. Como confirmação final, os pesquisadores demonstraram que poderiam usar o Irresistin-16 para curar camundongos infectados com N. gonorrhoeae .

Nova Esperança

Esse paradigma de flecha envenenada pode revolucionar o desenvolvimento de antibióticos, disse KC Huang, professor de bioengenharia e de microbiologia e imunologia da Universidade de Stanford, que não participou dessa pesquisa.

"O que não pode ser exagerado é que a pesquisa com antibióticos parou durante um período de muitas décadas", disse Huang. "É raro encontrar um campo científico que seja tão bem estudado e que precise de uma sacudida de energia nova".

A flecha envenenada, a sinergia entre dois mecanismos de ataque de bactérias "pode ​​fornecer exatamente isso", disse Huang, pesquisador de pós-doutorado em Princeton entre 2004 e 2008. "Esse composto já é tão útil por si só, mas também as pessoas podem comece a projetar novos compostos que são inspirados por isso. Foi isso que tornou este trabalho tão emocionante ".

Em particular, cada um dos dois mecanismos - a flecha e o veneno - tem como alvo os processos presentes nas bactérias e nas células dos mamíferos. O folato é vital para os mamíferos (razão pela qual as mulheres grávidas devem tomar ácido fólico) e, é claro, as bactérias e as células dos mamíferos têm membranas. "Isso nos dá muita esperança, porque há toda uma classe de alvos que as pessoas negligenciaram em grande parte porque pensavam: 'Oh, eu não posso atingir isso, porque então eu mataria o humano também'", disse Gitai. .

"Um estudo como este diz que podemos voltar e revisitar o que pensávamos ser as limitações do desenvolvimento de novos antibióticos", disse Huang. "Do ponto de vista social, é fantástico ter uma nova esperança para o futuro".

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Universidade de Princeton . Original escrito por Liz Fuller-Wright. Nota: O conteúdo pode ser editado por estilo e duração.

Referência da revista :

  1. James K. Martin, Joseph P. Sheehan, Benjamin P. Bratton, Gabriel M. Moore, André Mateus, Sophia Hsin-Jung Li, Hahn Kim, Joshua D. Rabinowitz, Athanasios Typas, Mikhail M. Savitski, Maxwell Z. Wilson, Zemer Gitai. Um antibiótico de mecanismo duplo mata bactérias gram-negativas e evita a resistência às drogas . Cell , 2020; DOI: 10.1016 / j.cell.2020.05.005

Citar esta página :

Universidade de Princeton. "'Flecha envenenada' derrota bactérias resistentes a antibióticos: um antibiótico de mecanismo duplo mata bactérias Gram-negativas e evita resistência a drogas." ScienceDaily. ScienceDaily, 3 de junho de 2020.

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