Doença hepática relacionada ao álcool: novos alvos de drogas encontrados
Um estudo que combina análise de amostras de pacientes com estudos de camundongos identificou novos alvos de medicamentos para doenças hepáticas relacionadas ao álcool, que atualmente os médicos só podem tratar por transplante.
A doença hepática relacionada ao álcool (ALD), como o próprio nome sugere, é um dano ao fígado causado pelo consumo excessivo de álcool.
Com o tempo, o consumo excessivo de álcool pode causar inflamação e cicatrizes (fibrose) do tecido hepático e, eventualmente, levar à insuficiência hepática.
De acordo com uma análise das tendências publicada no World Journal of Hepatology em 2017, 16,5% de todos os transplantes de fígado entre 2002 e 2015 ocorreram como resultado da ALD, tornando a doença o terceiro motivo mais comum de transplante.
ALD é irreversível, e atualmente não há tratamento, exceto para transplante de fígado.
Os médicos geralmente aconselham as pessoas a parar de beber álcool para evitar mais danos. Isso tem taxas limitadas de sucesso naqueles com transtorno por uso indevido de álcool e ainda apresenta riscos em si .
Uma equipe do Hospital Geral de Massachusetts vem trabalhando para identificar tratamentos desesperadamente necessários para a ALD.
Em um novo estudo apresentado na revista PNAS , eles descrevem a base molecular da doença e possíveis alvos de novos medicamentos.
Analisando células hepáticas
Para entender melhor o que causa o dano hepático observado na ALD, os pesquisadores começaram analisando amostras de fígado humano colhidas em uma coorte de 51 pessoas com graus variados de gravidade da ALD.
Eles analisaram a expressão de diferentes genes nas amostras usando uma tecnologia chamada seqüenciamento de RNA .
Eles descobriram que a expressão de vários genes, incluindo um chamado cGAS, era maior em indivíduos com doença mais grave.
O gene cGAS faz parte de uma via biológica conhecida que envolve a molécula IRF3. Os pesquisadores já sabem que a ativação desse caminho causa a morte de células hepáticas.
Em pessoas com ALD, a via cGAS-IRF3 inicia uma resposta inflamatória que danifica as células próximas e pode eventualmente causar falha no fígado.
Este estudo confirma a importância do cGASno dano hepático relacionado à ALD e mostra que o nível de expressão de cGAS no tecido hepático tem ligações com a gravidade da doença.
Descobrindo o mecanismo
Os cientistas sabem que o caminho do cGAS-IRF3 é importante na ALD, mas não sabem ao certo como o álcool ativa a molécula de IRF3 e o que faz com que a inflamação se espalhe pelo fígado.
A compreensão desse processo é fundamental porque a propagação do sinal inflamatório pode continuar a danificar o fígado, mesmo quando a pessoa parou de beber álcool.
Para investigar isso com mais detalhes, os pesquisadores se voltaram para modelos animais. Eles alimentaram ratos a dieta Lieber-DeCarli, que é um modelo estabelecido de abuso crônico de álcool em roedores. Eles descobriram que os ratos tinham níveis aumentados de cGAS e IRF3 no tecido hepático.
Se o excesso de álcool causa aumento na expressão dessas moléculas, a remoção delas pode proteger contra danos induzidos pelo álcool?
Para testar isso, a equipe modificou os ratos geneticamente para remover a proteína cGAS. Quando expostos ao álcool, esses ratos tiveram menos ativação do IRF3 e menos danos ao fígado.
Isso mostrou que o cGAS é crítico para o processo da doença ALD e, portanto, um potencial alvo da droga.
A equipe também encontrou outro possível alvo chamado Cx32, que mostrou ser importante na ativação do IRF3 e na morte de células hepáticas.
Os ratos sem o gene para codificação de Cx32 tiveram significativamente menos danos ao fígado após consumir álcool em excesso. Os cientistas também viram efeitos benéficos quando inibiram a molécula.
Notícias encorajadoras
Se os cientistas pudessem repetir essas descobertas em estudos com humanos, seria um passo importante para o tratamento da ALD, que não tem tratamentos bem-sucedidos até agora, apesar de um número crescente de pacientes.
"Agora que conhecemos os principais atores nesse caminho, finalmente temos metas de medicamentos para o desenvolvimento do tratamento".
- Autor principal, Dr. Jay Luther, gastroenterologista e diretor do Mass General Alcohol Liver Center
Ao mostrar o que impulsiona a ativação do IRF3, a equipe também identificou uma via molecular crítica para o processo da doença. Este é um grande passo em frente em termos científicos.
"Até agora, tínhamos apenas algumas pistas sobre por que a doença hepática relacionada ao álcool progride da maneira como progride, mas essa pesquisa preenche as principais partes do quebra-cabeça", explica o Dr. Suraj J. Patel, autor sênior e pesquisador da Departamento de Medicina do Massachusetts General.
A descoberta do Cx32 como um regulador chave desse processo o torna um alvo baseado em evidências para o desenvolvimento de medicamentos. Essas serão boas-vindas a muitos milhões de pessoas que vivem com ALD em todo o mundo.