Doença de Alzheimer: os mecanismos cerebrais por trás da apatia
- Indivíduos com doença de Alzheimer (DA) também apresentam sintomas neuropsiquiátricos como apatia, além de déficits na função cognitiva.
- Um estudo recente em camundongos descobriu um mecanismo que poderia explicar os sintomas de apatia na DA.
- Esses achados podem informar o desenvolvimento de tratamentos para sintomas neuropsiquiátricos associados à DA.
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Um novo estudo em camundongos sugere que os sintomas de apatia observados na DA podem ser causados pela expressão anormal de um receptor para o neurotransmissor glutamato em uma região do cérebro associada à motivação.
Notavelmente, os déficits nos comportamentos motivados podem ser revertidos com o uso de um bloqueador para o receptor, sugerindo que esse receptor pode ser direcionado para tratar os sintomas neuropsiquiátricos mencionados anteriormente.
As novas descobertas são publicadas na revista Psiquiatria Molecular
Déficits na função cognitiva, incluindo memória, aprendizado e função executiva, são características da DA. Acredita-se que esses déficits cognitivos estejam associados ao acúmulo da proteína amilóide-β (Aβ) na forma de placas no cérebro.
As placas Aβ são compostas por cadeias de subunidades de proteínas repetidas chamadas monômeros Aβ. Esses monômeros Aβ se agregam para formar cadeias curtas chamadas oligômeros, que posteriormente se reúnem para formar fibrilas e eventualmente placas insolúveis.
Os cientistas anteriormente consideravam as placas Aβ como o fator causal subjacente ao desenvolvimento da DA. No entanto, estudos recentes sugerem que a oligômeros Aβ solúveis são mais tóxicos e podem ser os principais responsáveis por causar danos às células cerebrais ou aos neurônios.
O declínio da função cognitiva na DA está associado à perda de sinapses, que são pontos de contato entre neurônios onde ocorre a transmissão de informações de um neurônio para outro.
Estudos mostraram que os oligômeros Aβ podem levar à disfunção das sinapses envolvendo o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório no cérebro.
Os cientistas pensam que os oligômeros Aβ são responsáveis pela superexcitação das sinapses glutamatérgicas, o que leva à entrada excessiva de íons de cálcio nos neurônios e, posteriormente, à perda de sinapses. No entanto, o mecanismo preciso por trás da perda da sinapse glutamatérgica permanece obscuro.
Sintomas neuropsiquiátricos na DA
Além do declínio da função cognitiva, os indivíduos com DA também apresentam sintomas de depressão, ansiedade e apatia ou falta de motivação. Esses sintomas neuropsiquiátricos aparecem antes que os sinais de déficits cognitivos se tornem evidentes e pioram à medida que a doença progride.
No entanto, os mecanismos neurobiológicos subjacentes a esses sintomas neuropsiquiátricos não são muito claros. Para entender melhor os mecanismos por trás da apatia associada à DA, os autores do estudo se concentraram no núcleo accumbens, que é uma região do cérebro envolvida na motivação.
Estudos anteriores mostraram um acúmulo de placas Aβ no núcleo accumbens e sua atrofia em indivíduos com DA. Além disso, o núcleo accumbens recebe estímulos excitatórios de várias regiões do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal.
Assim, os oligômeros Aβ poderiam potencialmente levar a sintomas de apatia, causando uma perda de sinapses excitatórias, semelhante à observada em regiões do cérebro envolvidas na cognição.
Expressão anormal do receptor de glutamato
Os pesquisadores injetaram oligômeros Aβ no núcleo accumbens de camundongos. Eles descobriram que os oligômeros Aβ reduziram a motivação dos camundongos para ganhar recompensas e combater experiências desagradáveis.
Além disso, a redução da motivação em animais injetados com oligômeros Aβ foi acompanhada por níveis aumentados de um subtipo de receptor de glutamato chamado receptor AMPA permeável ao cálcio (CP-AMPA).
Os receptores AMPA típicos expressos no cérebro adulto não permitem o influxo de cálcio nos neurônios. Em contraste, os receptores atípicos de CP-AMPA permitem a entrada de íons cálcio e são expressos apenas durante o desenvolvimento ou em condições neurodegenerativas no cérebro adulto.
Os pesquisadores descobriram que o bloqueio do receptor CP-AMPA reverteu o declínio na motivação em camundongos injetados com oligômeros Aβ.
Em experimentos subsequentes usando o estudo de fatias do cérebro, os pesquisadores descobriram que o aumento nos receptores CP-AMPA causados por oligômeros Aβ resultou na degeneração das sinapses glutamatérgicas no núcleo accumbens.
Em suma, esses resultados sugerem que os oligômeros Aβ induziram a expressão anormal de receptores CP-AMAP no núcleo accumbens, resultando na perda de sinapses e redução da motivação.
Até recentemente, os cientistas pensavam que o receptor NMDA, outro tipo importante de receptor de glutamato, era responsável pela perda de sinapses na DA.
No entanto, as drogas que bloqueiam o receptor NMDA produzem efeitos colaterais inaceitáveis ou tiveram sucesso limitado na redução dos sintomas da DA. Isso sugere que o receptor NMDA pode não ser a causa primária da perda sináptica.
O presente estudo mostra que o bloqueio do receptor CP-AMPA poderia reverter a perda de sinapses no núcleo accumbens e os déficits nos comportamentos motivacionais.
Ao contrário do receptor NMDA, o receptor CP-AMPA não é expresso no cérebro de adultos saudáveis e, portanto, pode fornecer um alvo terapêutico promissor para reduzir os sintomas da DA.
O principal autor do estudo, Dr. Yao-Ying Ma , professor assistente de farmacologia e toxicologia na Universidade de Indiana, disse ao Medical News Today : “Entre um amplo espectro de sintomas associados à DA, a disfunção progressiva da cognição foi extensivamente investigada”.
“No entanto, o alívio sintomático limitado em pacientes com DA por medicamentos disponíveis demonstra uma falta de compreensão dos substratos neuronais da DA, especialmente os sintomas neuropsiquiátricos associados à DA”, disse ele.
“[Essas descobertas] fornecem um novo alvo biológico potencial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DA, particularmente aqueles que também sofrem de sintomas neuropsiquiátricos prejudiciais”.
— Dr. Yao-Ying Ma
Dr. Denis Selkoe , professor de neurologia da Harvard Medical School, observou que esses resultados apoiam ainda mais o papel dos oligômeros Aβ, em vez de placas, na causa da disfunção sináptica na DA.
Dr. Selkoe disse ao MNT :
“Este estudo mostra que os oligômeros Aß alteram a bioquímica sináptica de certas maneiras nesta região, e corrigir isso é benéfico. Esta é outra evidência de que, independentemente de quais sinapses, quais regiões cerebrais e quais mecanismos moleculares específicos mediam os efeitos negativos dos oligômeros Aß, é importante diminuir os níveis desses conjuntos sinaptotóxicos de um peptídeo (Aß) que é inofensivo em sua forma monomérica”.
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Link artigo original Escrito por Deep Shukla - Fato verificado por Rita Ponce, Ph.D.