Desvendando a origem da doença de Alzheimer

Os pesquisadores encontram novas dicas que podem explicar como a doença se espalha no cérebro humano

Pesquisadores da Case Western Reserve University estudando príons - proteínas mal dobradas que causam doenças letais incuráveis ​​- identificaram pela primeira vez características de superfície de príons humanos responsáveis ​​por sua replicação no cérebro.

O objetivo final da pesquisa é ajudar a projetar uma estratégia para parar a doença de príon em humanos - e, em última análise, traduzir novas abordagens para trabalhar com Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

Os cientistas ainda não descobriram a causa exata da doença de Alzheimer, mas concordam amplamente que os problemas com proteínas desempenham um papel no seu surgimento e progressão. A doença de Alzheimer atinge mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos, e a Associação de Alzheimer estima que seu tratamento custará cerca de US $ 355 bilhões este ano.

A pesquisa foi feita no Laboratório Safar no Departamento de Patologia e no Centro de Proteômica e Bioinformática da Escola de Medicina da Universidade Case Western Reserve, e no Centro de Biociência Síncrotron da Case Western Reserve nos Laboratórios Brookhaven em Nova York. Jiri Safar, professor de patologia, neurologia e neurociências na Case Western Reserve School of Medicine, lidera o trabalho. O relatório, "Domínios externos estruturalmente distintos conduzem a replicação dos principais príons humanos", foi publicado na edição de 17 de junho da PLOS Pathogens.

Os príons foram descobertos no final da década de 1980 como um agente biológico contendo proteína que poderia se replicar em células vivas sem ácido nucléico. O impacto na saúde pública de doenças humanas por príons - e também transmissões em animais de encefalopatia espongiforme bovina (BSE, "doença da vaca louca") de príons - acelerou dramaticamente o desenvolvimento de um novo conceito científico de proteína auto-replicante.

Os príons humanos podem se ligar a proteínas normais vizinhas no cérebro e causar buracos microscópicos. Em essência, eles transformam os cérebros em estruturas semelhantes a esponjas e levam à demência e à morte. Essas descobertas levaram ao debate científico em andamento sobre se os mecanismos semelhantes ao príon podem estar envolvidos na origem e disseminação de outras doenças neurodegenerativas em humanos.

"As doenças humanas por príons são concebivelmente as doenças neurodegenerativas mais heterogêneas, e um crescente corpo de pesquisas indica que elas são causadas por diferentes cepas de príons humanos", disse Safar. "No entanto, os estudos estruturais de príons humanos ficaram para trás em relação ao recente progresso em príons de laboratório para roedores, em parte por causa de suas características moleculares complexas e requisitos proibitivos de biossegurança necessários para investigar doenças que são invariavelmente fatais e não têm tratamento."

Os pesquisadores desenvolveram um novo processo de três etapas para estudar os príons humanos:

• Os príons derivados do cérebro humano foram expostos pela primeira vez a um feixe de raios-X síncrotron de alta intensidade. Esse feixe criou espécies de radicais hidroxila que, com pequenas explosões de luz, mudaram seletiva e progressivamente a composição química da superfície do príon. As propriedades únicas deste tipo de fonte de luz incluem sua enorme intensidade; pode ser milhões de vezes mais brilhante do que a luz do sol para a Terra.
• As rápidas modificações químicas dos príons por curtas rajadas de luz foram monitoradas com anticorpos anti-príon. Os anticorpos reconhecem as características da superfície do príon e a espectrometria de massa que identifica os locais exatos das diferenças baseadas na cepa específicas do príon, fornecendo uma descrição ainda mais precisa dos defeitos do príon.
• Os príons iluminados foram então autorizados a se replicar em um tubo de ensaio. A perda progressiva de sua atividade de replicação à medida que o síncrotron os modifica ajudou a identificar os principais elementos estruturais responsáveis ​​pela replicação e propagação dos príons no cérebro.

"O trabalho é um primeiro passo crítico para identificar locais de importância estrutural que refletem as diferenças entre príons de diferentes diagnósticos e agressividade", disse Mark Chance, vice-reitor de pesquisa da Escola de Medicina e co-investigador do trabalho. "Assim, podemos agora imaginar o projeto de pequenas moléculas para se ligar a esses locais de nucleação e replicação e bloquear a progressão da doença de príon humana em pacientes."

Esta abordagem estrutural, disse Chance, também fornece um modelo de como identificar locais estruturalmente importantes em proteínas mal dobradas em outras doenças, como a doença de Alzheimer, que envolve a propagação de proteínas de célula para célula de forma semelhante aos príons.

O Laboratório Safar na Case Western Reserve foi estabelecido em 2008 e se concentra no avanço da compreensão das doenças neurodegenerativas, o que é crucial para o desenvolvimento de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas. Chance também é diretor do Centro de Biociências Síncrotron e do Centro de Proteômica e Bioinformática da Faculdade de Medicina.

A equipe de pesquisa usou o feixe de raios-X da linha de raios X-ray Footprinting of Biological Materials (XFP) na National Synchrotron Light Source II (NSLS-II). A linha de luz XFP é operada pelo Centro Universitário Case Western Reserve para Synchrotron Biosciences em parceria com NSLS-II - um Departamento de Energia dos EUA.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Case Western Reserve University . Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do jornal :

1. Mohammad Khursheed Siddiqi, Chae Kim, Tracy Haldiman, Miroslava Kacirova, Benlian Wang, Jen Bohon, Mark R. Chance, Janna Kiselar, Jiri G. Safar. Domínios externos estruturalmente distintos expostos a solvente conduzem a replicação dos principais príons humanos . PLOS Pathogens , 2021; 17 (6): e1009642 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1009642

Cite esta página :

Case Western Reserve University. "Desvendando a origem da doença de Alzheimer: os pesquisadores encontram novas pistas que podem explicar como a doença se espalha no cérebro humano." ScienceDaily. ScienceDaily, 17 de junho de 2021. .