Cromossomos femininos oferecem resiliência ao Alzheimer

As mulheres vivem mais do que os homens com Alzheimer porque seus cromossomos sexuais lhes dão proteção genética contra os estragos da doença. As mulheres recebem duas 'doses' de um gene que existe apenas no cromossomo X. E algumas pessoas, tanto homens quanto mulheres, têm uma variante especialmente potente desse gene. Estudos de longo prazo com pessoas mais velhas, muitas das quais já tinham comprometimento cognitivo leve, mostraram que mulheres com uma ou duas cópias da variante progrediram mais lentamente em direção ao Alzheimer.

Mulheres com Alzheimer vivem mais do que homens com a doença, e cientistas da Universidade da Califórnia em San Francisco agora têm evidências de pesquisas em humanos e camundongos que isso ocorre porque eles têm proteção genética contra os estragos da doença.

Por terem um segundo cromossomo X, as mulheres recebem duas "doses" de uma proteína protetora de um gene que existe apenas nesse cromossomo sexual feminino. Algumas pessoas, tanto homens quanto mulheres, têm uma variante especialmente potente desse gene, que é chamada KDM6A, que lhes dá ainda mais proteção. Mas, devido à maneira como os cromossomos sexuais funcionam - as mulheres têm dois Xs, mas os homens apenas um - as mulheres têm duas cópias desse gene produzindo a proteína protetora.

O novo estudo oferece uma primeira visão de como os cromossomos sexuais afetam a vulnerabilidade ao Alzheimer. E ajuda a explicar por que as mulheres sobrevivem mais e com sintomas menos graves do que os homens durante os estágios iniciais da doença, mesmo quando têm níveis comparáveis ​​de proteínas tóxicas de Alzheimer em seus cérebros.

"Esta descoberta desafia um dogma de longa data de que as mulheres são mais vulneráveis ​​ao Alzheimer", disse Dena Dubal, MD, PhD, professora associada de neurologia da UCSF e autora sênior do estudo, publicado em 26 de agosto de 2020, na Science Translational Medicine . Dubal é o David Coulter Endowed Chair em Envelhecimento e Doenças Neurodegenerativas, e membro do UCSF Weill Institute for Neurosciences. "Mais mulheres do que homens têm Alzheimer porque sobrevivem até idades mais avançadas, quando o risco é maior. Mas também sobrevivem com a doença por mais tempo."

Embora grande parte do segundo cromossomo X de uma mulher seja "silenciado" por uma camada externa de RNA não codificante, um pequeno número de genes escapa desse processo, tanto em camundongos quanto em humanos, dando às mulheres o dobro da dose das proteínas codificadas por esses genes . Os pesquisadores se concentraram em um desses genes ativos, KDM6A, que já é conhecido por estar envolvido na aprendizagem e cognição: quando esse gene funciona mal, ele causa a síndrome de Kabuki, caracterizada por atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual de leve a grave.

Vasculhando bancos de dados públicos de estudos de expressão gênica, os cientistas descobriram uma variante especialmente ativa do KDM6A que é carregada por cerca de 13% das mulheres e 7% dos homens em todo o mundo. Como as mulheres têm dois cromossomos X, elas têm uma chance maior de carregar pelo menos uma cópia dessa variante, e algumas mulheres carregam duas cópias.

Quando os cientistas analisaram vários estudos de longo prazo com pessoas mais velhas, muitas das quais já tinham deficiência cognitiva leve, eles puderam ver que mulheres com uma cópia - ou melhor, duas cópias - da variante pareciam progredir mais lentamente em direção Alzheimer. Ainda não está claro se o mesmo vale para homens que carregam a variante em seu cromossomo X, uma vez que pode haver poucos deles no estudo para ver qualquer efeito.

Pouco se sabe sobre as formas como a genética conduz as diferenças em como as doenças afetam homens e mulheres, disse Jennifer Yokoyama, PhD, professora associada de neurologia no Centro de Memória e Envelhecimento da UCSF e membro do Instituto Weill, que analisou a variante KDM6A no novo estudo. "Como os cromossomos X e Y são difíceis de comparar, os grandes estudos de associação do genoma foram todos feitos em cromossomos não sexuais", disse Yokoyama. "Talvez nosso estudo destaque o fato de que pode haver algo muito interessante no cromossomo X, afinal."

Os estudos de expressão gênica mostraram que as mulheres em geral tinham mais proteína KDM6A em seus cérebros do que os homens. Eles também mostraram que pessoas com Alzheimer tinham mais proteína nas regiões do cérebro que foram danificadas no início da doença. Os pesquisadores teorizaram que os neurônios nessas regiões podem produzir mais da proteína para proteger contra a doença, embora os dados que analisaram só pudessem identificar associações, e não provar as causas.

Para chegar mais perto dessa questão causal, os cientistas realizaram experimentos em ratos. Primeiro, eles examinaram os cérebros de camundongos fêmeas e confirmaram que ambas as cópias do Kdm6a estavam transcrevendo ativamente o RNA para produzir proteínas. Camundongos fêmeas tinham níveis significativamente mais altos dessa proteína em uma região do cérebro chamada hipocampo, que é crítica para o aprendizado e a memória e é danificada no início do Alzheimer.

Em seguida, eles criaram camundongos que modelam o Alzheimer humano, produzindo beta amiloide tóxico em seus cérebros, de modo que sua prole masculina produziu amiloide e também carregou dois cromossomos X como as fêmeas.

Com um segundo cromossomo X, os ratos machos se saíram melhor em testes cognitivos e também viveram mais, apesar das proteínas tóxicas em seus cérebros. Para ter certeza de que era o segundo X que fornecia proteção, em vez da ausência de um cromossomo Y, os cientistas deletaram o segundo X de ratos fêmeas com Alzheimer. E, assim como os machos, essas fêmeas eram mais prejudicadas cognitivamente e morriam mais rápido.

Em testes posteriores, quando os cientistas expuseram neurônios de cérebros de camundongos machos e fêmeas a doses crescentes de beta-amilóide, os neurônios masculinos morreram mais rápido. Mas essa diferença foi eliminada quando os cientistas usaram uma técnica de edição de genes para reduzir os níveis da proteína Kdm6a nos neurônios do cérebro das mulheres e aumentaram nos neurônios dos cérebros de ratos machos.

Os pesquisadores construíram essas descobertas aumentando o Kdm6a em uma região do hipocampo chamada giro dentado, que está envolvida no aprendizado espacial e na memória, em ratos machos com Alzheimer. Um mês depois, os ratos machos tinham tanta proteína do gene naquela região do cérebro quanto os ratos fêmeas. Esses machos também se saíram significativamente melhor em testes de memória espacial do que os ratos machos sem o Kdm6a adicionado.

"Nosso estudo revela um novo papel para os cromossomos sexuais", disse Dubal. "Este mecanismo de proteção no cromossomo X abre a possibilidade de que possamos aumentar a resiliência ao Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, aumentando o Kdm6a ou outros fatores X em homens e mulheres."

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela University of California - San Francisco . Original escrito por Laura Kurtzman. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do jornal :

1. Emily J. Davis, Lauren Broestl, Samira Abdulai-Saiku, Kurtresha Worden, Luke W. Bonham, Elena Miñones-Moyano, Arturo J. Moreno, Dan Wang, Kevin Chang, Gina Williams, Bayardo I. Garay, Iryna Lobach, Nino Devidze , Daniel Kim, Cliff Anderson-Bergman, Gui-Qiu Yu, Charles C. White, Julie A. Harris, Bruce L. Miller, David A. Bennett, Arthur P. Arnold, Phil L. De Jager, Jorge J. Palop, Barbara Panning, Jennifer S. Yokoyama, Lennart Mucke, Dena B. Dubal. Um segundo cromossomo X contribui para a resiliência em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer . Science Translational Medicine , 2020; 12 (558): eaaz5677 DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaz5677

Cite esta página :

Universidade da Califórnia - São Francisco. "Os cromossomos femininos oferecem resiliência ao Alzheimer: estudo revela que o segundo cromossomo X feminino confere proteção." ScienceDaily. ScienceDaily, 26 de agosto de 2020. .