Compostos interrompem a replicação de SARS-CoV-2 visando a principal enzima viral

Quatro candidatos a medicamentos antivirais promissores identificados e analisados ​​em estudo pré-clínico

Universidade do Sul da Flórida (USF Health)

Novas pesquisas identificam vários compostos existentes que bloqueiam a replicação do vírus COVID-19 (SARS-CoV-2) nas células humanas cultivadas em laboratório. Todos os inibidores demonstraram interações químicas e estruturais potentes com uma proteína viral crítica à capacidade de proliferação do vírus.

À medida que o número de mortos pela pandemia de COVID-19 aumenta, os cientistas em todo o mundo continuam seu esforço para desenvolver tratamentos eficazes e uma vacina para o vírus respiratório altamente contagioso.

Cientistas do Morsani College of Medicine da University of South Florida Health (USF Health) trabalharam recentemente com colegas da Faculdade de Farmácia da Universidade do Arizona para identificar vários compostos existentes que bloqueiam a replicação do vírus COVID-19 (SARS-CoV-2) nas células humanas cultivada em laboratório. Todos os inibidores demonstraram interações químicas e estruturais potentes com uma proteína viral crítica à capacidade de proliferação do vírus.

O estudo de descoberta de drogas da equipe de pesquisa apareceu em 15 de junho no Cell Research , um jornal de alto impacto da Nature .

Os candidatos a medicamentos mais promissores - incluindo o medicamento contra hepatite C aprovado pela FDA e um medicamento antiviral veterinário em investigação conhecido como GC-376 - têm como alvo a principal protease SARS-CoV-2 (M ^pro ), uma enzima que corta proteínas de uma longa cadeia que o vírus produz quando invade uma célula humana. Sem o M ^pro , o vírus não pode se replicar e infectar novas células. Essa enzima já havia sido validada como um alvo antiviral para o SARS e MERS originais, ambos geneticamente semelhantes ao SARS-CoV-2.

"Com uma doença infecciosa rapidamente emergente como o COVID-19, não temos tempo para desenvolver novos medicamentos antivirais a partir do zero", disse Yu Chen, PhD, professor associado de medicina molecular da USF Health e co-autor do trabalho de Cell Research . "Muitos bons candidatos a medicamentos já estão disponíveis como ponto de partida. Mas, com novas informações de estudos como o nosso e a tecnologia atual, podemos ajudar a projetar medicamentos ainda melhores (reaproveitados) muito mais rapidamente".

Antes da pandemia, o Dr. Chen aplicou sua experiência no design de medicamentos baseados em estruturas para ajudar a desenvolver inibidores (compostos de medicamentos) que visam enzimas bacterianas que causam resistência a certos antibióticos comumente prescritos, como a penicilina. Agora, seu laboratório concentra suas técnicas avançadas, incluindo cristalografia de raios X e acoplamento molecular, na busca de maneiras de parar o SARS-CoV-2.

O M ^pro representa um alvo atraente para o desenvolvimento de medicamentos contra o COVID-19, devido ao papel essencial da enzima no ciclo de vida do coronavírus e à ausência de uma protease semelhante em humanos, disse o Dr. Chen. Como as pessoas não têm a enzima, os medicamentos direcionados a essa proteína têm menos probabilidade de causar efeitos colaterais, explicou.

Os quatro principais candidatos a medicamentos identificados pela equipe de saúde da Universidade do Arizona-USF como os melhores (mais potentes e específicos) para combater o COVID-19 estão descritos abaixo. Esses inibidores subiram ao topo após a triagem de mais de 50 compostos de protease existentes para potencial reaproveitamento:

• O boceprevir, um medicamento para tratar a hepatite C, é o único dos quatro compostos já aprovados pelo FDA. Sua dose efetiva, perfil de segurança, formulação e como o corpo processa o medicamento (farmacocinética) já são conhecidos, o que aceleraria bastante as etapas necessárias para levar o boceprevir aos ensaios clínicos do COVID-19, disse Chen.
• GC-376, um medicamento veterinário experimental para uma cepa mortal de coronavírus em gatos, que causa peritonite infecciosa felina. Esse agente era o inibidor mais potente da enzima M ^pro em testes bioquímicos, disse Chen, mas antes que os testes em humanos pudessem começar, seria necessário testar em modelos animais de SARS-CoV-2. O Dr. Chen e seu aluno de doutorado Michael Sacco determinaram a estrutura cristalina de raios-X do GC-376 ligada ao M ^pro e caracterizaram interações moleculares entre o composto e a enzima viral usando modelagem 3D em computador.
• Os inibidores de Calpaina II e XII, inibidores de cisteína investigados no passado para câncer, doenças neurodegenerativas e outras condições, também mostraram forte atividade antiviral. Sua capacidade de inibir duplamente a M ^pro e a protease calpaína / catepsina sugere que esses compostos podem incluir o benefício adicional de suprimir a resistência aos medicamentos, relatam os pesquisadores.

Todos os quatro compostos eram superiores a outros inibidores M ^pro previamente identificados como adequados para avaliar clinicamente o tratamento da SARS-CoV-2, disse o Dr. Chen.

Um candidato a medicamento promissor - que mata ou prejudica o vírus sem destruir células saudáveis ​​- se encaixa perfeitamente, na forma única do "bolso de ligação" do receptor de proteína viral. O GC-376 funcionou particularmente bem em conformar (complementar) o formato dos locais de ligação da enzima M ^pro direcionados , disse o Dr. Chen. Usando uma analogia de fechadura (bolso de ligação ou receptor) e chave (medicamento), "o GC-376 era de longe a chave com o melhor ou mais apertado ajuste", acrescentou. "Nossa modelagem mostra como o inibidor pode imitar o substrato peptídico original quando se liga ao local ativo na superfície da protease principal SARS-CoV-2".

Em vez de promover a atividade da enzima viral, como o substrato normalmente faz, o inibidor diminui significativamente a atividade da enzima que ajuda o SARS-CoV-2 a fazer cópias de si mesmo.

Visualizar interações 3D entre os compostos antivirais e a proteína viral fornece uma compreensão mais clara de como o complexo M ^pro funciona e, a longo prazo, pode levar ao design de novos medicamentos COVID-19, disse Chen. Enquanto isso, ele acrescentou, os pesquisadores se concentram em obter tratamentos antivirais direcionados para as linhas de frente mais rapidamente, alterando os candidatos a medicamentos para coronavírus existentes para melhorar sua estabilidade e desempenho.

Dr. Chen trabalhou com o investigador principal Jun Wang, PhD, professor assistente de farmacologia e toxicologia da UA no estudo. O trabalho foi apoiado em parte por doações dos Institutos Nacionais de Saúde.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela University of South Florida (USF Health) . Original escrito por Anne DeLotto Baier. Nota: O conteúdo pode ser editado por estilo e duração.

Referência da revista :

1. Chunlong Ma, Michael Dominic Sacco, Brett Hurst, Julia Alma Townsend, Yanmei Hu, Tommy Szeto, Xiujun Zhang, Bart Tarbet, Michael Thomas Marty, Yu Chen e Jun Wang. Boceprevir, GC-376 e inibidores de calpaina II, XII inibem a replicação viral de SARS-CoV-2 visando a principal protease viral . Cell Research , 2020; DOI: 10.1038 / s41422-020-0356-z

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Universidade do Sul da Flórida (USF Health). "Os compostos interrompem a replicação do SARS-CoV-2 visando a principal enzima viral: quatro candidatos promissores a medicamentos antivirais identificados e analisados ​​em estudo pré-clínico". ScienceDaily. ScienceDaily, 6 de julho de 2020. .