Como as células cerebrais reparam seu DNA revela "pontos críticos" de envelhecimento e doenças
Os neurônios não têm a capacidade de replicar seu DNA, por isso estão trabalhando constantemente para reparar danos em seu genoma. Agora, um novo estudo feito por cientistas da Salk descobriu que esses reparos não são aleatórios, mas se concentram na proteção de certos "pontos críticos" genéticos que parecem desempenhar um papel crítico na identidade e função neural.
As descobertas, publicadas na edição de 2 de abril de 2021 da Science , fornecem novos insights sobre as estruturas genéticas envolvidas no envelhecimento e na neurodegeneração e podem apontar para o desenvolvimento de novas terapias potenciais para doenças como Alzheimer, Parkinson e outras demências relacionadas à idade desordens.
"Esta pesquisa mostra pela primeira vez que há seções do genoma que os neurônios priorizam quando se trata de reparo", disse o professor e presidente da Salk, Rusty Gage, co-autor do artigo. "Estamos entusiasmados com o potencial dessas descobertas para mudar a maneira como vemos muitas doenças do sistema nervoso relacionadas à idade e, potencialmente, explorar o reparo do DNA como uma abordagem terapêutica."
Ao contrário de outras células, os neurônios geralmente não se substituem com o tempo, tornando-os uma das células de vida mais longa do corpo humano. Sua longevidade torna ainda mais importante que reparem lesões em seu DNA à medida que envelhecem, a fim de manter sua função ao longo de décadas de vida humana. À medida que envelhecem, a capacidade dos neurônios de fazer esses reparos genéticos diminui, o que poderia explicar por que as pessoas desenvolvem doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como Alzheimer e Parkinson.
Para investigar como os neurônios mantêm a saúde do genoma, os autores do estudo desenvolveram uma nova técnica que denominaram Repair-seq. A equipe produziu neurônios a partir de células-tronco e os alimentou com nucleosídeos sintéticos - moléculas que servem como blocos de construção para o DNA. Esses nucleosídeos artificiais podem ser encontrados por meio de sequenciamento de DNA e imagens, mostrando onde os neurônios os usaram para fazer reparos no DNA que foi danificado por processos celulares normais. Enquanto os cientistas esperavam ver alguma priorização, eles ficaram surpresos com o quão focados os neurônios estavam em proteger certas seções do genoma.
"O que vimos foram regiões de reparo incrivelmente nítidas e bem definidas; áreas muito focadas que eram substancialmente mais altas do que os níveis de fundo", diz o co-primeiro e co-autor Dylan Reid, ex-bolsista de pós-doutorado em Salk e agora membro da Vertex Farmacêutica. "As proteínas que ficam nesses 'pontos quentes' estão implicadas em doenças neurodegenerativas e os locais também estão ligados ao envelhecimento."
Os autores encontraram aproximadamente 65.000 pontos quentes que cobriam cerca de 2 por cento do genoma neuronal. Eles então usaram abordagens proteômicas para detectar quais proteínas foram encontradas nesses pontos quentes, implicando muitas proteínas relacionadas ao splicing. (Eles estão envolvidos na eventual produção de outras proteínas.) Muitos desses locais pareceram bastante estáveis quando as células foram tratadas com agentes que danificam o DNA, e os pontos quentes de reparo de DNA mais estáveis foram encontrados para estar fortemente associados a locais onde etiquetas químicas anexadas ("metilação") que são melhores para prever a idade neuronal.
Pesquisas anteriores se concentraram em identificar as seções de DNA que sofrem danos genéticos, mas esta é a primeira vez que os pesquisadores procuram onde o genoma está sendo reparado.
“Mudamos o paradigma da busca de danos para a busca de reparos, e é por isso que conseguimos encontrar esses pontos críticos”, diz Reid. "Esta é realmente uma nova biologia que pode eventualmente mudar a forma como entendemos os neurônios no sistema nervoso, e quanto mais entendemos isso, mais podemos olhar para o desenvolvimento de terapias para doenças relacionadas ao envelhecimento."
Gage, que detém a cadeira Vi e John Adler de Pesquisa sobre Doenças Neurodegenerativas Relacionadas à Idade, acrescenta: "Entender quais áreas dentro do genoma são vulneráveis a danos é um tópico muito empolgante para nosso laboratório. Acreditamos que Repair-seq será uma ferramenta poderosa ferramenta de pesquisa e continuamos a explorar novos métodos adicionais para estudar a integridade do genoma, particularmente em relação ao envelhecimento e às doenças. "
Fonte da história:
Materiais fornecidos pelo Salk Institute . Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.
Referência do jornal :
- Dylan A. Reid, Patrick J. Reed, Johannes CM Schlachetzki, Ioana I. Nitulescu, Grace Chou, Enoch C. Tsui, Jeffrey R. Jones, Sahaana Chandran, Ake T. Lu, Claire A. McClain, Jean H. Ooi, Tzu-Wen Wang, Addison J. Lana, Sara B. Linker, Anthony S. Ricciardulli, Shong Lau, Simon T. Schafer, Steve Horvath, Jesse R. Dixon, Nasun Hah, Christopher K. Glass, Fred H. Gage. A incorporação de um análogo de nucleosídeo mapeia os locais de reparo do genoma em neurônios humanos pós-mitóticos . Science , 2021; 372 (6537): 91 DOI: 10.1126 / science.abb9032
Cite esta página :
Salk Institute. "A maneira como as células cerebrais reparam seu DNA revela 'pontos críticos' de envelhecimento e doenças." ScienceDaily. ScienceDaily, 1 de abril de 2021.