Como a dieta e os ancestrais afetam o desenvolvimento do câncer?
Muitos pacientes que enfrentam um diagnóstico de câncer fazem uma pergunta simples a seus médicos: “O que devo comer?”
Essa questão elementar deixou os cientistas perplexos durante séculos. Em uma discussão estimulante durante a sessão plenária de abertura da Reunião Anual AACR virtual de 2021, Matthew Vander Heiden, MD, PhD, diretor do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, e Karen Vousden, PhD, cientista-chefe da Cancer Research UK, revisou alguns dos mecanismos por trás do papel da dieta no câncer.
Perguntas sobre a conexão entre dieta e data de doença, tanto para trás como o 4 º século aC, quando Hipócrates supostamente aconselhou: “Deixe o alimento ser sua medicina”. Em meados de 1400, Bartolomeo Platina publicou um texto geralmente traduzido como “Sobre um prazer honroso e uma boa saúde”. O texto é considerado o primeiro livro de receitas (as receitas incluem torta de enguia com água de rosas e passas!), Mas também discutiu as teorias hipocráticas de que vários alimentos afetavam os “humores” do corpo (por exemplo, cogumelos tornariam alguém melancólico).
Nos séculos seguintes, as recomendações dietéticas foram sujeitas a tendências, mudando rapidamente e produzindo informações contraditórias, disseram Vander Heiden e Vousden. O público em geral frequentemente expressa confusão sobre o que comer, e aqueles com diagnóstico de câncer podem sentir uma urgência extra de ajustar sua dieta para lutar contra o câncer.
Existem, de fato, relações entre comida e câncer. Mas raramente são simples, nem são iguais para todos os pacientes ou todos os tipos de câncer. Em sua palestra plenária, Vander Heiden e Vousden analisaram vários exemplos de como os alimentos ou compostos de certos alimentos afetam o câncer. Por exemplo, Vousden discutiu pesquisas que mostraram que camundongos alimentados com dietas pobres em aminoácidos serina e glicina tiveram desenvolvimento tumoral mais lento e sobrevida mais longa do que camundongos alimentados com uma dieta normal.
Enquanto isso, Vander Heiden falou sobre uma pesquisa conduzida por um estudante de pós-doutorado em seu laboratório, na qual uma dieta de baixa caloria foi comparada com a dieta cetogênica da moda. Enquanto apenas a dieta de baixa caloria retardou o crescimento do tumor em camundongos, a dieta cetogênica alterou os lipídios, levando a mudanças no metabolismo do tumor. Os efeitos diferiram entre o óleo de palma e o óleo de soja, ressaltando para Vander Heiden a dificuldade de fazer afirmações generalizadas sobre dieta e câncer.
Este gráfico, mostrado por Karen Vousden, PhD, do Cancer Research UK, mostra algumas maneiras pelas quais as modificações dietéticas podem ser combinadas com a terapia à base de medicamentos para combater o câncer. Embora tal abordagem possa algum dia constituir “nutrição de precisão”, o campo exigirá mais estudos para entender melhor o papel de vários compostos dietéticos.
“Não é que uma fonte seja sempre boa ou sempre ruim”, disse ele. “Temos que considerar todo o contexto de qualquer recomendação dietética.”
Vousden concordou. Embora pesquisas futuras sobre dieta e câncer possam levar à “nutrição de precisão, somente compreendendo totalmente todos os fatores seremos capazes de determinar qual combinação de recomendações dietéticas pode ser mais útil”, disse ela.
Também durante a Reunião Anual, um Simpósio Principal intitulado “Dieta, Relógio e Câncer” apresentou estudos pré-clínicos sobre os efeitos da restrição de nutrientes específicos e alimentação com restrição de tempo no crescimento do tumor. Esta sessão está disponível sob demanda para os inscritos na Reunião Anual e também apareceu no AACR News , a fonte oficial de notícias digitais da Reunião Anual da AACR.
COMO A ANCESTRIA AFETA O CÂNCER
Em outra apresentação na Plenária de Abertura, Melissa B. Davis, PhD, do Weill Cornell Medical College, discutiu “disparidades de ancestralidade e câncer: sequenciamento genômico em populações diversas”. Davis observou que, embora os fatores socioeconômicos sejam responsáveis por algumas das disparidades nos resultados entre americanos negros e americanos brancos com câncer, as características do tumor respondem por cerca de 24% da diferença.
A fim de reduzir as disparidades, os pesquisadores precisam de mais informações sobre as diferenças genéticas entre os tumores em vários grupos de minorias raciais e étnicas. Mas mesmo o processo de coleta de informações por meio do sequenciamento genômico é marcadamente diferente para negros e brancos, disse ela. A maioria dos grandes estudos genômicos envolveu predominantemente pacientes brancos. Como isso leva à escassez de dados sobre as mutações encontradas nos tumores de negros e outros grupos de minorias raciais, eles são frequentemente classificados como "variantes de significado desconhecido". Isso pode desqualificar um paciente de participar de testes clínicos, já que suas mutações tumorais são consideradas "impossíveis de operar", disse ela.
Em um esforço para obter mais informações sobre disparidades baseadas na ancestralidade, o New York Genome Center lançou o Polyethnic-1000iniciativa. Usando dados do Centro Internacional para o Estudo de Subtipos de Câncer de Mama, onde Davis é o diretor científico, os pesquisadores foram capazes de expandir sua compreensão de certos componentes genéticos do câncer de mama triplo-negativo, um subtipo mortal que é mais prevalente em afro-americanos mulheres do que em mulheres brancas. Entre essas variantes genéticas está o alelo Duffy-Null, um fator comum nos cânceres de mama triplo-negativos diagnosticados em mulheres com ascendência da África Ocidental. Davis e colegas foram capazes de avaliar as ligações entre os fatores genéticos que se originaram na África Ocidental e os piores resultados das mulheres afro-americanas com o câncer de mama triplo-negativo. Este alelo é uma evidência de que a ancestralidade comum afeta os resultados desse tipo de câncer mortal, disse Davis.
“Para o câncer de mama triplo-negativo, a ancestralidade genética pode estar associada a um novo cenário de tumor. Esta é uma das histórias que está começando a surgir: que existe um pipeline de características genéticas compartilhadas ”, disse ela.
Davis acrescentou que os projetos atuais do Polyethnic-1000, com foco nos cânceres de próstata, bexiga, pulmão e endometrial, também irão explorar profundamente as diferenças étnicas e os padrões de imigração para elucidar ainda mais o papel da ancestralidade nas disparidades do câncer.
OUTROS DESTAQUES DA PLENÁRIA DE ABERTURA
Jonathan S. Weissman, PhD, do Instituto Whitehead em Cambridge, Massachusetts, discutiu uma nova estratégia para acompanhar o ciclo de vida de um tumor, desde sua primeira iniciação até a metástase. Usando a ferramenta de edição de genoma CRISPR-Cas9, ele e seus colegas desenvolveram uma tecnologia de “gravador de vôo molecular” que permite aos pesquisadores registrar a história de um tumor em seu DNA, reconstruir sua árvore filogenética e acompanhar sua evolução e metástase.
Weissman compartilhou vários exemplos de como ele e seus colegas projetaram células cancerígenas em camundongos para incluir uma parte neutra do DNA, ou "scratchpad", que pode ser direcionado pelo CRISPR-Cas9 ao longo do tempo durante a evolução do tumor. O scratchpad permitiu-lhes rastrear tumores em seus estágios iniciais e observar como alguns se tornam agressivos. Até agora, esta tecnologia permitiu aos pesquisadores observar um alto grau de heterogeneidade em estados metastáticos. No futuro, Weissman espera que o scratchpad permita aos pesquisadores detectar os primeiros estágios da resistência terapêutica e observar como as células tumorais interagem com vários eventos moleculares. A tecnologia “revela uma dimensão oculta na biologia do tumor”, disse Weissman.
Mark A. Dawson, MD, PhD, do Peter MacCallum Cancer Center, discutiu “Mecanismos epigenéticos de dominância clonal maligna e evasão imunológica”. Dawson compartilhou evidências de que nem todo comportamento de câncer pode ser explicado por fatores genéticos. Na verdade, os clones de células cancerosas com exatamente a mesma mutação podem se comportar de maneira diferente dentro do mesmo paciente com câncer, disse ele.
“O comportamento das células não pode ser simplesmente explicado pelo genoma do câncer e, realmente, para alcançarmos nossa ambição de medicina de precisão, precisamos estudar e desenvolver abordagens para lidar com os mecanismos não genéticos de dominância clonal”, disse ele.
Em uma apresentação intitulada “Acendendo uma resposta imunológica com cGAS,” Zhijan James Chen, PhD, da UT Southwestern Medical School, abordou o fato de que a imunoterapia, embora seja altamente bem-sucedida em alguns pacientes, não funciona para todos os pacientes. Ele discutiu sua pesquisa que levou à descoberta de cGAS, uma enzima de detecção de DNA que desempenha um papel na resposta da imunoterapia.
Chen explicou que quando o cGAS detecta o DNA, ele produz uma pequena molécula chamada GMP-AMP cíclico (cGAMP), que então ativa a proteína STING, levando à indução de interferons tipo I e outras citocinas. Chen disse que essa via é importante para a resposta imune antitumoral inata.
“Com uma melhor compreensão dessa via e aproveitando o poder da via cGAS-STING ... novas terapias podem ser desenvolvidas para beneficiar os pacientes que atualmente não têm boas opções”, disse ele. O Cancer Research Catalyst analisará mais detalhadamente o cGAS em uma postagem futura.