Câncer: Novo composto aumenta a quimioterapia, previne a resistência ao tratamento
Os pesquisadores podem ter encontrado uma maneira de impedir que as células cancerosas se defendam contra a quimioterapia. Em um novo estudo com camundongos, o bloqueio de uma via de reparo do DNA impediu que as células cancerígenas sobrevivessem ou se tornassem resistentes ao tratamento.
Graham Walker, professor de biologia da American Cancer Society Research no Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), em Cambridge, é um dos principais autores do novo artigo.
Em sua pesquisa anterior, o Prof. Walker estudou um processo de reparo de DNA no qual as células cancerígenas confiam para evitar os danos da quimioterapia . Este processo é chamado de síntese translesion (TLS).
Como os pesquisadores explicam, as células saudáveis normalmente podem reparar o DNA removendo com precisão o dano ao DNA.
No entanto, quando as células se tornam cancerosas, elas não podem mais confiar nesse sistema de reparo normal. Em vez disso, eles usam o TLS, que é menos preciso.
Especificamente, o TLS utiliza polimerases de ADN TLS especializadas. Polimerases são enzimas que podem fazer cópias do DNA. As DNA polimerases normais copiam o DNA com precisão, mas as polimerases de DNA TLS replicam o DNA danificado de uma maneira menos precisa.
Por que as quimioterápicas precisam de um reforço
Esse processo de replicação de DNA "imperfeito" essencialmente leva a mutações que tornam as células cancerígenas resistentes a futuros tratamentos prejudiciais ao DNA.
"Como essas polimerases de DNA TLS são realmente propensas a erros, elas são responsáveis por quase todas as mutações que são induzidas por drogas como a cisplatina", explica o autor do estudo, Michael Hemann, professor associado de biologia no MIT.
A cisplatina é um medicamento de quimioterapia que os médicos prescrevem para tratar várias formas de câncer, incluindo "câncer de bexiga, cabeça e pescoço, pulmão, ovário e testículo".
Funciona interferindo no reparo do DNA, causando danos no DNA e, eventualmente, induzindo a morte das células cancerígenas.
No entanto, as células cancerígenas são frequentemente resistentes à cisplatina. A droga também tem vários efeitos colaterais, como "problemas renais graves, reações alérgicas, diminuição da imunidade a infecções, distúrbios gastrointestinais, hemorragia e perda auditiva ".
É por isso que, no novo estudo, os cientistas se propuseram a aumentar o poder dessa droga. "É muito bem estabelecido que com essas quimioterapias de primeira linha que usamos, se elas não curam você, elas pioram a situação", diz Hemann.
"Estamos tentando fazer a terapia funcionar melhor, e também queremos tornar o tumor recorrentemente sensível à terapia com doses repetidas", acrescenta.
Pei Zhou, professor de bioquímica na Duke University, em Durham, Carolina do Norte, e Jiyong Hong, professor de química na Duke University, também são autores sênior do novo estudo, que agora aparece na revista Cell .
1 droga de 10.000 aumenta a cisplatina
Hemann, o Prof. Walker e os seus colegas começaram por recorrer a algumas pesquisas anteriores que levaram a cabo há quase uma década.
Na época, eles publicaram dois estudos que quebraram os mecanismos em jogo no TLS. Eles mostraram que, para que a cisplatina funcione, o TLS teve que ser interrompido.
Especificamente, eles descobriram que a redução da expressão de TLS polimerase Rev1 usando interferência de RNA tornou a droga cisplatina muito mais eficaz no combate ao linfoma e câncer de pulmão em modelos de camundongos, evitando que os tumores recorrentes se tornem resistentes ao tratamento.
No novo estudo, eles rastrearam aproximadamente 10.000 compostos de drogas com o potencial de interromper o processo de TLS.
Eles finalmente encontraram um medicamento que se liga fortemente ao Rev1 e impede que ele interaja com outras polimerases e proteínas que são necessárias para o TLS ocorrer.
Os pesquisadores testaram este composto em combinação com a cisplatina em vários tipos de células cancerígenas humanas e descobriram que a combinação destruiu muito mais células cancerígenas do que a quimioterapia sozinha.
Além disso, as células cancerígenas que sobreviveram foram menos propensas a formar novas mutações que as tornariam resistentes ao tratamento.
"Como esse novo inibidor [TLS] tem como alvo a capacidade mutagênica das células cancerígenas de resistir à terapia", explica o co-autor do estudo e pesquisador pós-doutorado do MIT, Nimrat Chatterjee, "pode potencialmente resolver a questão da recaída do câncer, onde os cânceres continuam a evoluir de novo". mutações e juntos representam um grande desafio no tratamento do câncer ".
Composto 'aumenta a morte de células cancerígenas'
Em seguida, os cientistas testaram a combinação de drogas em um modelo de rato de melanoma com células cancerígenas humanas e viram que os tumores encolheram muito mais quando os cientistas os trataram com a combinação de drogas do que com a cisplatina sozinha.
"Este composto aumentou a morte celular com cisplatina e impediu a mutagênese, que era o que esperávamos de bloquear esta via."
Graham Walker
No futuro, os pesquisadores planejam examinar os mecanismos por trás dos efeitos dessa combinação. Eles pretendem começar a testá-lo em seres humanos.
"Esse é um grande objetivo futuro, para identificar em que contexto essa terapia combinada vai funcionar particularmente bem", diz Hemann.
"Esperamos que nossa compreensão de como eles estão funcionando e quando estão funcionando coincida com o desenvolvimento clínico desses compostos, então, quando eles forem usados, entenderemos quais pessoas eles devem receber. "
TV HRCPP
Publicado em 12 de set de 2018
A quimioterapia é um tratamento que tem como objetivo destruir, controlar ou inibir o crescimento das células tumorais. Saiba mais sobre a rotina de um paciente oncológico durante as sessões do tratamento quimioterápico com a enfermeira-chefe Adriana Oliveira.
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