Caminho da metástase cerebral do câncer de pulmão...
DURHAM, NC - Uma equipe de pesquisa da Duke identificou um processo molecular pelo qual as células do câncer de pulmão metastatizam e se tornam cânceres no cérebro. Eles estão confiantes de que essa via pode ser tratada com medicamentos para possivelmente prevenir metástases.
Eles descobriram que o processo é conduzido por uma enzima chamada tirosina quinase ABL2, que ativa um fator de transcrição chamado Fator de choque térmico 1 (HSF1) e que, por sua vez, ativa genes que são importantes para a metástase cerebral.
Quando o fator de choque térmico é eliminado nas células do câncer de pulmão, essas células tumorais começam a morrer imediatamente. Os resultados foram publicados na revista Proceedings of the National Academy of Science s em 14 de dezembro.
Entre todos os tipos de câncer, os pacientes com câncer de pulmão têm a maior prevalência de metástases cerebrais, que frequentemente está associada a comprometimento cognitivo, convulsões, declínio na qualidade de vida e diminuição da sobrevida. Até metade dos pacientes com câncer de pulmão podem desenvolver metástases cerebrais, dependendo do subtipo de câncer de pulmão.
O fator de choque térmico 1 está normalmente envolvido na regulação do estresse no corpo. A equipe de pesquisa, liderada pela autora sênior Ann Marie Pendergast , Ph.D., Anthony R. Means Cancer Biology Professor, decidiu investigar o papel do HSF1 na metástase cerebral porque o fator de transcrição é conhecido por ser muito mais ativo em metástases cerebrais de câncer de pulmão do que nas células tumorais do pulmão de onde provêm.
"Para investigar o papel do HSF1, observamos como as células metastáticas do cérebro e as células cancerosas do pulmão dos pais responderam à perda de HSF1", disse Benjamin Mayro, um Ph.D. candidato no Departamento de Farmacologia e Biologia do Câncer e co-autor do artigo. “Uma ótima maneira de estudar o que uma proteína faz é avaliar como as células respondem quando você elimina sua expressão. Vimos, tanto in vitro (placas de Petri) quanto in vivo (como tumores crescendo no cérebro), que as células cancerosas metastáticas do cérebro começam a morrer dramaticamente quando nos livramos do HSF1. ”
A equipe de pesquisa também identificou uma molécula de sinalização chamada proteína quinase ABL2 que regula o HSF1. Usando inibidores da quinase ABL2 que podem cruzar a barreira hematoencefálica em torno do cérebro, a equipe observou uma redução profunda na expressão da proteína HSF1 e bloqueou o desenvolvimento de tumor cerebral, disse Pendergast.
Este inibidor, ABL001 (Asciminib), está atualmente em ensaios clínicos para o possível tratamento de pacientes com leucemia que têm uma variante ativada da ABL quinase.
“Estamos entusiasmados com esta descoberta porque existem opções terapêuticas limitadas atualmente disponíveis para tratar metástases cerebrais de câncer de pulmão, e a descoberta da via de sinalização ABL2-HSF1 define uma nova via drogável para tratar esta doença”, disse Pendergast.
O outro co-primeiro autor é Jacob P. Hoj, Ph.D., que recebeu seu doutorado este ano por seu trabalho sobre os mecanismos que promovem a metástase cerebral no laboratório Pendergast. Hoj é atualmente um pós-doutorado no laboratório de Kris Wood no Departamento de Farmacologia e Biologia do Câncer da Duke University.
Este trabalho recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (R01CA195549, F31CA22496001, F99CA245732-01, 5T32GM007105-44), da Fundação de Pesquisa do Câncer de Pulmão Livre para Respirar a Pesquisa de Metástases, do Coletivo Emerson e Duke SPORE em Câncer Cerebral.