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Bloquear o receptor opioide 'atípico' pode ajudar a tratar a dor crônica

Bloquear o receptor opioide 'atípico' pode ajudar a tratar a dor crônica

Pesquisadores descobriram uma maneira possível de aumentar os níveis de opioides naturais no cérebro. A nova abordagem envolve o bloqueio de um receptor opioide que normalmente inativa essas moléculas.

A exploração de um receptor opióide recém-descoberto pode ajudar a projetar medicamentos para dor mais seguros.

Os opióides sintéticos, como fentanil, naloxona e morfina, são poderosos medicamentos para alívio da dor. Eles também podem causar dependência, são altamente viciantes e potencialmente fatais em overdose.

De acordo com o Instituto Nacional de Abuso de Drogas , todos os dias nos Estados Unidos, 128 pessoas morrem após overdose de opioides.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que a carga econômica total de overdose, abuso e dependência de opióides prescritos nos EUA foi de US $ 78,5 bilhões em 2013. O número inclui custos que os investigadores associam à saúde, justiça criminal e perda de produtividade.

Enquanto os esforços para desenvolver um opioide sintético não viciante estão progredindo, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Instituto de Saúde do Luxemburgo (LIH), está trabalhando em uma abordagem radicalmente diferente.

Eles descobriram uma maneira potencial de aumentar os níveis de opióides do próprio corpo. Esses opióides naturais ajudam a aliviar a dor e também podem aliviar o estresse, a ansiedade e a depressão.

Opióides endógenos

Existem três tipos de opióides endógenos - endorfinas, encefalinas e dinorfinas. As endorfinas são responsáveis ​​pela "alta do corredor" que as pessoas podem experimentar após exercícios vigorosos.

Os opióides endógenos inibem a transmissão dos sinais de dor no sistema nervoso central, ligando-se a um dos quatro tipos de receptores opióides nas células nervosas.

Os opióides sintéticos, como o fentanil, se ligam aos mesmos receptores, mas se ligam muito mais fortemente do que os opióides endógenos.

O LIH, em colaboração com cientistas da Universidade de Bonn, na Alemanha, e da Universidade de Liège, na Bélgica, agora identificou um quinto receptor de opioides que se comporta de maneira diferente.

Os pesquisadores acreditam que uma das funções do receptor conhecido como ACKR3 é regular ou "ajustar" os níveis de opioides no cérebro.

Em experimentos de laboratório com células nervosas, eles descobriram que, quando os opióides se ligam ao ACKR3, o receptor os "arrasta", arrastando-os para dentro da célula.

Os pesquisadores acreditam que, removendo moléculas opióides e impedindo-as de se ligarem aos outros quatro receptores, o ACKR3 aumenta indiretamente a sinalização da dor.

"Curiosamente, descobrimos que o ACKR3 não aciona a cadeia distinta de eventos de sinalização molecular que resulta em efeitos analgésicos", explica Max Meyrath, da LIH, co-primeiro autor do estudo.

"Em vez disso, o ACKR3 funciona como um 'limpador' que sequestra os opióides que, de outra forma, se ligariam aos receptores clássicos".

Bloqueador de receptor

Em outros experimentos, a equipe projetou uma molécula chamada LIH383 para bloquear o ACKR3 seletivamente e impedir que ele varra opióides endógenos.

Usando tecido cerebral de ratos, os cientistas confirmaram que o LIH383 poderia aumentar os níveis de opioides e, portanto, reduzir a sinalização da dor.

“Nossas descobertas trouxeram essencialmente um mecanismo novo e previamente desconhecido para ajustar o sistema opióide e modular a abundância de opióides naturais, manipulando o quinto membro da família de receptores opióides, ACKR3. Portanto, começamos a desenvolver uma molécula que seria capaz de se ligar firmemente e bloquear o ACKR3, com o objetivo de potencializar os efeitos naturais e benéficos dos opióides na dor e nas emoções negativas. Foi assim que o LIH383 foi concebido. ”

- Dr. Martyna Szpakowska, co-primeira autora

Os cientistas publicaram suas pesquisas na revista Nature Communications .

O Dr. Andy Chevigné, da LIH, que é o autor sênior do estudo, diz: “Esperamos que o LIH383 atue como precursor do desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos contra a dor e a depressão, oferecendo assim uma estratégia terapêutica inovadora e original para o paciente. enfrentar a crise dos opióides. ”

Duplo papel

Notavelmente, o LIH383 também pode ter potencial como agente anticâncer.

Muito antes dos biólogos descobrirem que o ACKR3 era um receptor de opióides, eles estavam familiarizados com ele como um receptor de quimiocinas. Estes são uma família de moléculas de sinalização imunológica; alguns deles estão envolvidos no controle da migração de células durante o desenvolvimento normal.

Eles também estão envolvidos na promoção do crescimento do câncer e da "metástase", que é a disseminação de tumores pelo corpo.

Altas concentrações do receptor ocorrem em tumores, como o câncer de mama e uma forma agressiva de câncer no cérebro, conhecida como glioblastoma. Os cientistas os associam à resistência à quimioterapia e ao mau prognóstico.

"Como um modulador de ACKR3 que interage e 'interfere' com o ACKR3, o LIH383 também é promissor para o tratamento de cânceres metastáticos, aproveitando nossa notável descoberta da atividade 'sequestradora' de quimiocina-opióide desse receptor", diz o Dr. Chevigné.

A pesquisa da equipe foi um estudo de prova de princípio baseado em laboratório. Ainda resta muito mais trabalho antes que eles possam testar um medicamento que bloqueia o ACKR3 em pessoas em ensaios clínicos.

Escrito por James Kingsland - Fato verificado por Alexandra Sanfins, Ph.D.- MedcalNewsToday

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