As estatinas são promissoras no tratamento da colite ulcerosa

Os pesquisadores examinaram recentemente vários medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para ver se algum deles pode efetivamente tratar a colite ulcerativa (UC).

• Seus resultados sugerem que as estatinas redutoras do colesterol podem reduzir a necessidade de medicamentos antiinflamatórios e procedimentos cirúrgicos para tratar a doença.
• Os pesquisadores dizem que os ensaios clínicos para confirmar seus resultados devem ocorrer antes que os médicos possam prescrever estatinas para UC.

Quase 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos têm UC. A inflamação impulsiona a doença, e os cientistas acreditam que ela ocorre quando o sistema imunológico ataca as células do reto ou cólon.

Os sintomas incluem sangue nas fezes, diarreia contínua que não responde a medicamentos de venda livre (OTC) e dor abdominal.

Os tratamentos atuais para a doença incluem medicamentos antiinflamatórios; no entanto, um número significativo de pessoas não responde a essas drogas. A colectomia , a remoção cirúrgica de parte ou de todo o cólon, é a única opção curativa para a doença.

A colectomia é geralmente o último recurso de tratamento devido aos riscos adversos, como sangramento interno, coágulos sanguíneos e infecção. Os pesquisadores estão, portanto, interessados ​​em formas alternativas de tratar a doença. O desenvolvimento de medicamentos do zero, entretanto, é um processo demorado e caro.

Repurposing drogas que a FDA já aprovou save s tempo e dinheiro ao investigar novos tratamentos. Isso ocorre porque eles já têm perfis de segurança bem estabelecidos, dados clínicos amplamente disponíveis.

Os cientistas já investigaram drogas reaproveitadas para tratar doenças, incluindo a doença de Parkinson, câncer de mama , e Cancer de colo.

Em um estudo recente, pesquisadores da Universidade de Stanford, CA, analisaram conjuntos de dados disponíveis publicamente de informações de saúde do paciente para identificar medicamentos aprovados pela FDA que podem tratar UC.

Eles descobriram que a atorvastatina, disponível sob a marca Lipitor, teve ligações com uma redução significativa nas taxas de colectomia, a necessidade de medicação antiinflamatória e hospitalização entre aqueles com UC.

“Esses resultados são interessantes, dada a sugestão de que uma terapia cardiovascular comumente usada poderia ser potencialmente reaproveitada no tratamento de UC”, Dr. Edward L. Barnes, MPH , professor assistente de medicina na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, que não estava envolvido no estudo, disse o Medical News Today .

“A associação da terapia com atorvastatina com resultados de longo prazo, incluindo a diminuição da taxa de colectomia - quando comparada aos pacientes prescritos com um medicamento comparador - é interessante”, disse ele.

Ele também explicou que "estudos anteriores de terapia com estatinas também sugeriram um benefício na história natural da doença inflamatória intestinal (DII), incluindo taxas de incidência potencialmente diminuídas, uso de esteróides diminuído e taxas mais baixas de câncer colorretal".

A nova pesquisa foi publicada no Journal of the American Medical Informatics Association .

Pesquisa de genes

Os pesquisadores primeiro pesquisaram o NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) para conjuntos de dados de expressão gênica que traçaram o perfil de biópsias de cólon de pessoas com e sem UC.

Ao todo, eles identificaram 11 conjuntos de dados de expressão gênica, incluindo amostras de biópsia de 171 pessoas com UC e 101 sem a doença.

A partir de uma análise genética das biópsias, os pesquisadores encontraram uma assinatura da doença UC de 1.248 genes.

A assinatura da doença UC envolveu genes ligados a vias imunológicas e relacionadas à inflamação, incluindo citocinas e sinalização de interleucinas e interações imunorregulatórias com o sistema imune adaptativo.

Os pesquisadores também analisaram a correlação entre a assinatura gênica e os perfis de expressão gênica de 781 moléculas aprovadas pelo FDA, perfiladas pela Biblioteca do Fundo Comum do NIH de assinaturas celulares baseadas em rede integrada (LINCS) . Eles queriam encontrar drogas que pudessem alterar a atividade genética associada à UC.

Eles descobriram que a expressão gênica dos medicamentos contra o câncer vemurafenibe e gefitinibe se correlacionou mais com a assinatura do gene UC.

No entanto, devido aos efeitos colaterais adversos dessas drogas, os pesquisadores optaram por investigar a terceira opção mais correlacionada, a atorvastatina. A atorvastatina reverteu o efeito de 731 genes, ou 58% dos 1.248 genes na assinatura do gene UC.

Para investigar ainda mais os efeitos da atorvastatina, eles analisaram os registros eletrônicos de saúde do Stanford Research Repository (STARR) e do Optum Clinformatics DataMart para ver como a droga influenciava as taxas de colectomia entre pessoas com UC e problemas cardiovasculares.

Os pesquisadores descobriram que as pessoas que tomavam estatinas tinham 50% menos probabilidade de exigir uma colectomia, independentemente da idade. Esses participantes também tomaram menos esteróides e demoraram mais para serem hospitalizados após o início da medicação do que aqueles que usavam outras terapias cardiovasculares e de modulação lipídica.

Os pesquisadores identificaram ainda que aqueles que tomaram atorvastatina por mais de 6 meses tiveram taxas de colectomia mais baixas do que aqueles que tomaram a droga por menos de 6 meses. Eles também concluíram que outras estatinas podem ter efeitos semelhantes devido à expressão gênica semelhante à atorvastatina.

Decodificando as vias da doença

Segundo os autores, estudos anteriores mostraram que a atorvastatina e outras estatinas têm efeitos anti-inflamatórios e promovem a morte celular programada. Os efeitos incluem “regulação negativa de mediadores moleculares envolvidos na inflamação específica de IBD e redução da colite em modelos animais de IBD”.

Embora os cientistas ainda não entendam os mecanismos envolvidos nas propriedades anti-inflamatórias da atorvastatina, a análise genética mostrou que as drogas podem interagir com CXCL1 ,CXCL3Fonte confiável, e ICAM1genes. Segundo os autores, esses genes apresentaram maior expressão em modelos animais de UC e em amostras de tecido de pessoas com UC .

“Os autores indicam que [eles não sabem] os caminhos exatos pelos quais a atorvastatina pode estar diminuindo a inflamação e, portanto, levando a uma diminuição da taxa de colectomia ao longo do tempo”, disse o Dr. Barnes ao MNT .

“Embora várias etiologias potenciais sejam sugeridas, acho que mais estudos serão necessários para identificar o mecanismo exato pelo qual a atorvastatina pode estar agindo em pacientes com CU. Embora algumas das análises secundárias tenham sido limitadas por um tamanho de amostra relativamente menor em alguns grupos, há uma sugestão de que a duração mais longa da terapia com atorvastatina é importante para diminuir as taxas de colectomia ”, acrescentou Barnes.

Os pesquisadores concluíram que a atorvastatina pode funcionar como uma opção de tratamento para UC.

“Nós já sabíamos há muito tempo que as estatinas são anti-inflamatórios, mas não sei bem o mecanismo ainda”, Purvesh Khatri , principal autor do estudo e professor associado de medicina e Ciências Biomédicas de dados na Universidade de Stanford, disse MNT .

“Um dos próximos passos é entender qual é o mecanismo subjacente. Isso pode levar à identificação de novos alvos de drogas para pacientes com UC e melhorar ainda mais as opções terapêuticas para esses pacientes ”.

“Outro passo futuro é confirmar se essa associação benéfica também é observada com potências semelhantes para outras estatinas. Embora nossa análise mostrasse a mesma direção de associação, não tínhamos pacientes suficientes com CU tratados com outras estatinas para ter evidências conclusivas ”, explicou Khatri ao MNT .

Algumas limitações

Os pesquisadores observam que, como usaram apenas dados retrospectivos, a próxima etapa deve ser estudos prospectivos que acompanhem as pessoas ao longo do tempo.

“Embora o tamanho da amostra seja robusto, existem limitações inerentes ao uso de dados retrospectivos”, disse Barnes.

“Por exemplo, não sabemos por que um paciente recebeu uma das terapias comparativas em vez de atorvastatina, o que poderia impactar os resultados. Também não temos informações importantes sobre a atividade da doença ou fenótipo, o que também pode afetar os resultados, como colectomia. ”

“Finalmente, embora os resultados quase tenham alcançado significância estatística, também é importante notar que apenas a atorvastatina foi associada a uma taxa reduzida de colectomia e que outras terapias com estatinas não mostraram uma associação significativa”, acrescentou Barnes.

“Cada uma dessas limitações não sugere que o estudo não tenha mérito, mas que estudos prospectivos futuros ou outros projetos podem ser importantes para confirmar essa associação ou explicar o impacto da atorvastatina nos resultados em pacientes com CU”, concluiu Barnes.

Os pesquisadores dizem que os métodos que usaram para chegar às suas descobertas podem ajudar a identificar outras drogas com potencial para reaproveitamento no futuro.

“Minha visão (fortemente tendenciosa) sobre este trabalho é que ele ressalta como podemos integrar a ciência da medicina (dados moleculares) com a prática da medicina (registros eletrônicos de saúde e dados de reivindicações) para acelerar a tradução clínica”, disse Khatri, ele continuou :

“Aqui, usamos a expressão gênica de conjuntos de dados publicamente disponíveis de UC para prever drogas aprovadas pela FDA que poderiam ser reaproveitadas para tratar pacientes com UC. Em seguida, usamos registros eletrônicos de saúde e dados de reclamações de duas fontes diferentes para validar a previsão de nossa análise de dados moleculares em dados de pacientes do mundo real. ”

“Este é um terceiro artigo do meu laboratório para integrar dados moleculares com registros eletrônicos de saúde para reaproveitamento de medicamentos ou desenvolvimento de novos biomarcadores. Portanto, é seguro dizer que essa abordagem poderia ser transformada em uma estrutura para a medicina translacional ”, concluiu Khatri.

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• Os pesquisadores examinaram recentemente vários medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para ver se algum deles pode efetivamente tratar a colite ulcerativa (UC).
• Seus resultados sugerem que as estatinas redutoras do colesterol podem reduzir a necessidade de medicamentos antiinflamatórios e procedimentos cirúrgicos para tratar a doença.
• Os pesquisadores dizem que os ensaios clínicos para confirmar seus resultados devem ocorrer antes que os médicos possam prescrever estatinas para UC.

Quase 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos têm UC. A inflamação impulsiona a doença, e os cientistas acreditam que ela ocorre quando o sistema imunológico ataca as células do reto ou cólon.

Os sintomas incluem sangue nas fezes, diarreia contínua que não responde a medicamentos de venda livre (OTC) e dor abdominal.

Os tratamentos atuais para a doença incluem medicamentos antiinflamatórios; no entanto, um número significativo de pessoas não responde a essas drogas. A colectomia , a remoção cirúrgica de parte ou de todo o cólon, é a única opção curativa para a doença.

A colectomia é geralmente o último recurso de tratamento devido aos riscos adversos, como sangramento interno, coágulos sanguíneos e infecção. Os pesquisadores estão, portanto, interessados ​​em formas alternativas de tratar a doença. O desenvolvimento de medicamentos do zero, entretanto, é um processo demorado e caro.

Repurposing drogas que a FDA já aprovou save s tempo e dinheiro ao investigar novos tratamentos. Isso ocorre porque eles já têm perfis de segurança bem estabelecidos, dados clínicos amplamente disponíveis.

Os cientistas já investigaram drogas reaproveitadas para tratar doenças, incluindo a doença de Parkinson, câncer de mama , e Cancer de colo.

Em um estudo recente, pesquisadores da Universidade de Stanford, CA, analisaram conjuntos de dados disponíveis publicamente de informações de saúde do paciente para identificar medicamentos aprovados pela FDA que podem tratar UC.

Eles descobriram que a atorvastatina, disponível sob a marca Lipitor, teve ligações com uma redução significativa nas taxas de colectomia, a necessidade de medicação antiinflamatória e hospitalização entre aqueles com UC.

“Esses resultados são interessantes, dada a sugestão de que uma terapia cardiovascular comumente usada poderia ser potencialmente reaproveitada no tratamento de UC”, Dr. Edward L. Barnes, MPH , professor assistente de medicina na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, que não estava envolvido no estudo, disse o Medical News Today .

“A associação da terapia com atorvastatina com resultados de longo prazo, incluindo a diminuição da taxa de colectomia - quando comparada aos pacientes prescritos com um medicamento comparador - é interessante”, disse ele.

Ele também explicou que "estudos anteriores de terapia com estatinas também sugeriram um benefício na história natural da doença inflamatória intestinal (DII), incluindo taxas de incidência potencialmente diminuídas, uso de esteróides diminuído e taxas mais baixas de câncer colorretal".

A nova pesquisa foi publicada no Journal of the American Medical Informatics Association .

Pesquisa de genes

Os pesquisadores primeiro pesquisaram o NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) para conjuntos de dados de expressão gênica que traçaram o perfil de biópsias de cólon de pessoas com e sem UC.

Ao todo, eles identificaram 11 conjuntos de dados de expressão gênica, incluindo amostras de biópsia de 171 pessoas com UC e 101 sem a doença.

A partir de uma análise genética das biópsias, os pesquisadores encontraram uma assinatura da doença UC de 1.248 genes.

A assinatura da doença UC envolveu genes ligados a vias imunológicas e relacionadas à inflamação, incluindo citocinas e sinalização de interleucinas e interações imunorregulatórias com o sistema imune adaptativo.

Os pesquisadores também analisaram a correlação entre a assinatura gênica e os perfis de expressão gênica de 781 moléculas aprovadas pelo FDA, perfiladas pela Biblioteca do Fundo Comum do NIH de assinaturas celulares baseadas em rede integrada (LINCS) . Eles queriam encontrar drogas que pudessem alterar a atividade genética associada à UC.

Eles descobriram que a expressão gênica dos medicamentos contra o câncer vemurafenibe e gefitinibe se correlacionou mais com a assinatura do gene UC.

No entanto, devido aos efeitos colaterais adversos dessas drogas, os pesquisadores optaram por investigar a terceira opção mais correlacionada, a atorvastatina. A atorvastatina reverteu o efeito de 731 genes, ou 58% dos 1.248 genes na assinatura do gene UC.

Para investigar ainda mais os efeitos da atorvastatina, eles analisaram os registros eletrônicos de saúde do Stanford Research Repository (STARR) e do Optum Clinformatics DataMart para ver como a droga influenciava as taxas de colectomia entre pessoas com UC e problemas cardiovasculares.

Os pesquisadores descobriram que as pessoas que tomavam estatinas tinham 50% menos probabilidade de exigir uma colectomia, independentemente da idade. Esses participantes também tomaram menos esteróides e demoraram mais para serem hospitalizados após o início da medicação do que aqueles que usavam outras terapias cardiovasculares e de modulação lipídica.

Os pesquisadores identificaram ainda que aqueles que tomaram atorvastatina por mais de 6 meses tiveram taxas de colectomia mais baixas do que aqueles que tomaram a droga por menos de 6 meses. Eles também concluíram que outras estatinas podem ter efeitos semelhantes devido à expressão gênica semelhante à atorvastatina.

Decodificando as vias da doença

Segundo os autores, estudos anteriores mostraram que a atorvastatina e outras estatinas têm efeitos anti-inflamatórios e promovem a morte celular programada. Os efeitos incluem “regulação negativa de mediadores moleculares envolvidos na inflamação específica de IBD e redução da colite em modelos animais de IBD”.

Embora os cientistas ainda não entendam os mecanismos envolvidos nas propriedades anti-inflamatórias da atorvastatina, a análise genética mostrou que as drogas podem interagir com CXCL1 ,CXCL3Fonte confiável, e ICAM1genes. Segundo os autores, esses genes apresentaram maior expressão em modelos animais de UC e em amostras de tecido de pessoas com UC .

“Os autores indicam que [eles não sabem] os caminhos exatos pelos quais a atorvastatina pode estar diminuindo a inflamação e, portanto, levando a uma diminuição da taxa de colectomia ao longo do tempo”, disse o Dr. Barnes ao MNT .

“Embora várias etiologias potenciais sejam sugeridas, acho que mais estudos serão necessários para identificar o mecanismo exato pelo qual a atorvastatina pode estar agindo em pacientes com CU. Embora algumas das análises secundárias tenham sido limitadas por um tamanho de amostra relativamente menor em alguns grupos, há uma sugestão de que a duração mais longa da terapia com atorvastatina é importante para diminuir as taxas de colectomia ”, acrescentou Barnes.

Os pesquisadores concluíram que a atorvastatina pode funcionar como uma opção de tratamento para UC.

“Nós já sabíamos há muito tempo que as estatinas são anti-inflamatórios, mas não sei bem o mecanismo ainda”, Purvesh Khatri , principal autor do estudo e professor associado de medicina e Ciências Biomédicas de dados na Universidade de Stanford, disse MNT .

“Um dos próximos passos é entender qual é o mecanismo subjacente. Isso pode levar à identificação de novos alvos de drogas para pacientes com UC e melhorar ainda mais as opções terapêuticas para esses pacientes ”.

“Outro passo futuro é confirmar se essa associação benéfica também é observada com potências semelhantes para outras estatinas. Embora nossa análise mostrasse a mesma direção de associação, não tínhamos pacientes suficientes com CU tratados com outras estatinas para ter evidências conclusivas ”, explicou Khatri ao MNT .

Algumas limitações

Os pesquisadores observam que, como usaram apenas dados retrospectivos, a próxima etapa deve ser estudos prospectivos que acompanhem as pessoas ao longo do tempo.

“Embora o tamanho da amostra seja robusto, existem limitações inerentes ao uso de dados retrospectivos”, disse Barnes.

“Por exemplo, não sabemos por que um paciente recebeu uma das terapias comparativas em vez de atorvastatina, o que poderia impactar os resultados. Também não temos informações importantes sobre a atividade da doença ou fenótipo, o que também pode afetar os resultados, como colectomia. ”

“Finalmente, embora os resultados quase tenham alcançado significância estatística, também é importante notar que apenas a atorvastatina foi associada a uma taxa reduzida de colectomia e que outras terapias com estatinas não mostraram uma associação significativa”, acrescentou Barnes.

“Cada uma dessas limitações não sugere que o estudo não tenha mérito, mas que estudos prospectivos futuros ou outros projetos podem ser importantes para confirmar essa associação ou explicar o impacto da atorvastatina nos resultados em pacientes com CU”, concluiu Barnes.

Os pesquisadores dizem que os métodos que usaram para chegar às suas descobertas podem ajudar a identificar outras drogas com potencial para reaproveitamento no futuro.

“Minha visão (fortemente tendenciosa) sobre este trabalho é que ele ressalta como podemos integrar a ciência da medicina (dados moleculares) com a prática da medicina (registros eletrônicos de saúde e dados de reivindicações) para acelerar a tradução clínica”, disse Khatri, ele continuou :

“Aqui, usamos a expressão gênica de conjuntos de dados publicamente disponíveis de UC para prever drogas aprovadas pela FDA que poderiam ser reaproveitadas para tratar pacientes com UC. Em seguida, usamos registros eletrônicos de saúde e dados de reclamações de duas fontes diferentes para validar a previsão de nossa análise de dados moleculares em dados de pacientes do mundo real. ”

“Este é um terceiro artigo do meu laboratório para integrar dados moleculares com registros eletrônicos de saúde para reaproveitamento de medicamentos ou desenvolvimento de novos biomarcadores. Portanto, é seguro dizer que essa abordagem poderia ser transformada em uma estrutura para a medicina translacional ”, concluiu Khatri.

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