Alzheimer: anticorpos monoclonais e vacinas candidatas eficazes em camundongos

A proteína β-amilóide, que desempenha um papel central no desenvolvimento da doença de Alzheimer, ocorre em várias formas diferentes no cérebro.

• Certos subtipos da proteína β-amiloide têm ligações com o desenvolvimento de patologias cerebrais que os especialistas em saúde observam na doença de Alzheimer.
• Um novo estudo relata a identificação de um novo local em um subtipo da proteína β-amilóide, que poderia permitir que esse subtipo de proteína β-amilóide fosse seletivamente direcionado usando anticorpos ou por vacinação.
• O direcionamento seletivo deste subtipo de proteína β-amiloide tem o potencial de reduzir os efeitos colaterais.
• Os anticorpos monoclonais e as vacinas candidatas que os pesquisadores desenvolveram usando essa abordagem reduziram efetivamente os sintomas em dois modelos de camundongos da doença de Alzheimer.

A doença de Alzheimer (DA) é responsável por 60-70% de todos os casos de demência e é a sexto principal causa de morte em adultos nos Estados Unidos.

Os médicos caracterizam a condição por um declínio progressivo nas habilidades cognitivas, incluindo memória, raciocínio, pensamento e linguagem. Embora existam alguns medicamentos que podem reduzir os sintomas da DA, há ausência de tratamento, exceto para o controverso medicamento aducanumabe , que pode retardar a progressão da doença.

Os cientistas realizaram um grande número de ensaios clínicos para encontrar medicamentos para o tratamento da DA, mas quase todos eles estudos terminaram em fracasso.

Agora, uma colaboração entre pesquisadores da Universidade de Leicester no Reino Unido, o University Medical Center Göttingen na Alemanha e a Life Arc, uma instituição de caridade médica do Reino Unido, resultou no desenvolvimento de duas novas imunoterapias candidatas que podem alterar a progressão do doença.

De acordo com a hipótese amilóide , especialistas em saúde acreditam que a proteína beta-amilóide (β-amilóide ou Aβ) desempenha um papel causal na DA.

Os cientistas caracterizaram várias variantes diferentes da proteína β-amiloide. As evidências sugerem que certas variantes podem ser mais tóxicas para as células cerebrais e podem desempenhar um papel maior no desenvolvimento da DA.

O co-autor do estudo, Dr. Mark Carr , professor da Universidade de Leicester, disse ao Medical News Today : “Nós identificamos a forma da proteína beta-amilóide responsável por conduzir a DA e mostramos que ter como alvo específico esta forma da proteína em dois modelos de camundongo de AD resulta em melhorias substanciais nos principais marcadores de progressão da doença. ”

No presente estudo, os pesquisadores desenvolveram dois novos tratamentos que visam seletivamente a forma específica da proteína β-amiloide.

Os anticorpos monoclonais, chamados TAP01, contra essa proteína podem ajudar no tratamento de pacientes com DA. Em contraste, a vacina, chamada TAPAS, ensinaria o sistema imunológico a reconhecer essa proteína e ajudaria a prevenir a doença em indivíduos saudáveis.

“Ambos os anticorpos [monoclonais] e a vacina de peptídeo direcionada à forma de beta-amiloide identificada como impulsionadora da progressão da DA mostraram reduzir drasticamente [ou] interromper a progressão da doença em dois modelos de camundongos de DA. Os efeitos muito benéficos observados na progressão da AD em modelos de camundongos são muito maiores do que os observados para quaisquer anticorpos terapêuticos candidatos que têm como alvo as placas beta-amilóide ”, disse o Dr. Carr.

O estudo aparece na revista Psiquiatria Molecular.

Oligômeros amilóide-β

A DA é caracterizada pelo acúmulo da proteína β-amiloide em agregados insolúveis entre os neurônios chamados placas β-amiloide.

Unidades únicas ou monômeros da ligação da proteína β-amiloide para formar pequenas cadeias de várias unidades, chamadas oligômeros. Esses oligômeros solúveis então se automontam para formar fibrilas, que eventualmente se agrupam para formar placas insolúveis.

Especialistas anteriormente pensaram que a formação dessas placas β-amiloide desencadeariam processos neurodegenerativos, resultando em deficiências funcionais e cognitivas características da DA. No entanto, os medicamentos que eliminam as placas não têm conseguido melhorar os sintomas da doença em modelos animais e em alguns ensaios clínicos.

Em vez disso, estudos das últimas duas décadas sugerem que os oligômeros β-amiloide podem ser responsável para os efeitos neurodegenerativos da proteína β-amiloide.

Múltiplas formas de proteína β-amiloide estão presentes no cérebro e tendem a variar em comprimento. As diferentes variantes da proteína β-amiloide incluem as formas de comprimento completo, Aβ1-42 e Aβ1-40, e as formas mais curtas, AβpE3-42 e Aβ4-42.

Embora Aβ1-42, um dos alvos terapêuticos para AD, possa formar oligômeros, esses oligômeros tendem a agregar rapidamente em placas menos tóxicas.

Em contraste, as variantes mais curtas ou truncadas da proteína β-amiloide tendem a formar oligômeros solúveis que persistem por mais tempo.

Notavelmente, essas variantes da proteína β-amiloide truncada estão abundantemente presentes nos cérebros de indivíduos com DA. Além disso, os oligômeros dessas variantes truncadas têm efeitos neurotóxicos e podem interromper a comunicação entre as células cerebrais.

Imunoterapias para AD

Os especialistas desenvolveram anticorpos que têm como alvo os monômeros da proteína β-amiloide para evitar a formação de oligômeros tóxicos. Mas existem algumas deficiências nessa abordagem.

Esses anticorpos também se ligam às proteínas β-amiloides de comprimento total, que desempenham um papel essencial nos processos biológicos normais no cérebro. Portanto, é provável que esses anticorpos produzam efeitos colaterais.

Além disso, eles também podem se ligar a placas β-amiloide. Um dos anticorpos iniciais desenvolvidos para tratar a DA mostrou que a ligação do anticorpo às placas β-amilóide tinha ligações com efeitos colaterais em alguns indivíduos.

Os pesquisadores envolvidos no presente estudo identificaram previamente um anticorpo de camundongo que se liga seletivamente às proteínas β-amiloides truncadas, mas não às variantes de comprimento total ou às placas β-amiloides.

No estudo atual, a equipe produziu uma versão projetada ou humanizada deste anticorpo: TAP01_04. Os anticorpos humanizados são projetados para se ligarem ao mesmo alvo que o anticorpo de camundongo, mas são modificados para se assemelharem aos anticorpos humanos.

Os anticorpos humanizados, ao contrário dos anticorpos de camundongo, não produzem uma resposta imune forte após a administração, minimizando, portanto, os efeitos colaterais. Os especialistas podem administrar o anticorpo TAP01_04 a pessoas com DA para retardar potencialmente a progressão da doença.

Os pesquisadores também queriam gerar uma vacina que conferisse proteção contra a DA em indivíduos saudáveis.

As vacinas treinam o corpo para produzir uma resposta imune contra uma proteína-alvo responsável por uma doença ou como parte de um patógeno. Aqui, os pesquisadores queriam preparar o sistema imunológico para identificar e remover as proteínas β-amiloides truncadas.

No entanto, os pesquisadores não puderam usar as proteínas β-amiloides truncadas para vacinação direta. Isso acontecia porque essas proteínas não eram estáveis ​​em solução e tinham tendência a se agregar.

Consequentemente, os pesquisadores identificaram o local de ligação nas proteínas β amilóide truncadas que o anticorpo TAP01_04 detectou usando uma técnica chamada Cristalografia de raio-x.

Embora vários anticorpos possam se ligar a essas proteínas amilóides truncadas, o local que o TAP01_04 direcionou foi único. Isso pode explicar por que o TAP01_04, ao contrário de outros anticorpos, se liga seletivamente às proteínas β-amiloides truncadas, mas não às proteínas amilóides ou placas de comprimento total.

Os pesquisadores usaram essas informações para projetar uma forma estável do fragmento de proteína β-amiloide. Esta proteína projetada, chamada de vacina TAPAS, compartilhou o local de ligação para o anticorpo TAP01_04 com as proteínas amilóides truncadas.

O co-autor do estudo, Dr. Thomas Bayer , professor da University Medical Center Göttingen, observou:

“Para ambos os medicamentos, esperamos menos efeitos colaterais em comparação com os tratamentos com anticorpos atualmente testados em ensaios clínicos ou mesmo [aquele que foi] aprovado. Tanto nossa vacina quanto nossos anticorpos não reagem com as placas de Alzheimer, o que é uma grande vantagem. Todos os outros anticorpos concorrentes reagem com as placas e dissolvem o material amilóide tóxico após a ligação, causando efeitos colaterais ”.

“Nossos medicamentos detectam o peptídeo amiloide precursor solúvel antes de se agregar em placas. No artigo, descrevemos a descoberta de uma estrutura cristalina única e nova, o epítopo TAPAS, que só é detectado pelo anticorpo da vacina e pelo anticorpo TAP01_04 e não por qualquer outro anticorpo comparador. Para desenvolvedores de medicamentos, isso é importante para entender melhor as propriedades de ligação ”, explicou o Dr. Bayer.

Eficácia em modelos de camundongos de AD

Os pesquisadores então avaliaram os efeitos terapêuticos da proteína cíclica projetada (a vacina TAPAS) e os anticorpos TAP01_04 em dois modelos de camundongo de AD.

A imunização com a proteína de criação cíclica ou o anticorpo TAP01_04 humanizado reduziu os níveis de placas amilóides nos cérebros do modelo de camundongo AD. Isso mostra que, embora ambas as abordagens não visem as placas diretamente, elas podem reduzir a formação desses agregados ao direcionar os monômeros β-amiloide.

Os pesquisadores então examinaram o impacto dessas abordagens de imunização no metabolismo da glicose no cérebro, que diminui a DA. Ambas as abordagens de imunização foram capazes de resgatar essa redução no metabolismo da glicose em um modelo de camundongo de AD.

Os especialistas em saúde caracterizam a DA pela perda de memória e de neurônios em regiões específicas do cérebro, incluindo aquelas envolvidas na memória.

Os pesquisadores descobriram que tanto a vacina TAPAS quanto o anticorpo TAP01_04 humanizado melhoraram efetivamente o desempenho em uma tarefa de memória em um modelo de camundongo de AD. Ao mesmo tempo, as duas abordagens reduziram a perda de neurônios no hipocampo, uma região do cérebro que desempenha um papel central na formação das memórias.

Estes resultados sugerem que tanto a vacina TAPAS quanto o anticorpo TAP01_04 foram eficazes na redução dos marcadores cerebrais associados à progressão da DA

Ensaios clínicos e uso pretendido

Os pesquisadores planejam realizar mais estudos em animais e testes clínicos subsequentes, após o sucesso das duas abordagens de imunização.

O Dr. Carr disse: “Os anticorpos terapêuticos TAPAS humanizados podem ser utilizados em ensaios clínicos em humanos dentro de 3-6 meses após encontrar um parceiro farmacêutico adequado. O cronograma para testes clínicos em humanos da vacina TAPAS é menos certo e provavelmente exigiria testes de segurança em primatas primeiro, mas dentro de 2 anos de encontrar um parceiro comercial com experiência em vacinas poderia ser possível. ”

“A vacina precisa de mais alguns estudos sobre qual adjuvante funciona melhor em humanos. Usamos um adjuvante típico de camundongo. Além disso, não se sabe por quanto tempo a resposta imune desencadeada vai durar ”, acrescentou o Dr. Bayer.

O Dr. Bayer também explicou como pretendiam utilizar as duas abordagens de imunização para tratar a DA. Dr. Bayer disse: “O anticorpo TAP01_04 está pronto para ser estudado em ensaios clínicos, tem menos efeitos colaterais esperados, mas precisa ser fornecido aos pacientes regularmente, por exemplo, uma vez por mês. Como tal, será caro para o sistema de seguro saúde, como todos os outros medicamentos com anticorpos. ”

“Por outro lado, será útil para pacientes [mais velhos], que geralmente têm um sistema imunológico menos eficaz. TAP01_04 é adequado para um projeto de tratamento terapêutico depois que os sintomas clínicos já se desenvolveram nos pacientes. Acreditamos que será útil para o tratamento agudo da doença de Alzheimer, não para a aplicação crônica. Isso significa menos tempo. ”

“A vacina TAPAS é adequada para uma estratégia de tratamento preventivo antes do desenvolvimento da AD. É importante ressaltar que é produzido a custos muito mais baixos e, portanto, muito mais adequado para tratar uma população maior ”, disse o Dr. Bayer.

Avaliação divergente

Medical News Today também falou com o Dr. Jeffrey Fessel , professor da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Dr. Fessel, que não estava envolvido com o estudo, disse: “Limpar a amiloide cerebral, mesmo completamente, não é garantia de que a DA seria revertida.”

“Isso é por várias razões, a principal delas é que a AD é multicausal e a amilóide é apenas uma das causas, o que implica que o composto anti-amilóide precisa do suporte de vários outros medicamentos”.

“Outra razão importante é que os cérebros dos camundongos diferem de várias maneiras importantes do cérebro humano, por exemplo, os astrócitos compreendem 50% das células cerebrais humanas, mas apenas 20% das células cerebrais dos camundongos. Essas são as duas principais razões pelas quais a indústria farmacêutica gastou bilhões de dólares inutilmente, mas nenhum composto anti-amiloide fez mais do que induzir benefícios menores em pacientes com DA ”.

“Infelizmente, a hipótese da amiloide ainda cativa os pesquisadores, muitos dos quais parecem ter um campo de visão de ângulo estreito. Outro anti-amiloide-β modificado com piroglutamato é bem-vindo, mas não muda o jogo porque já temos donanemab , que, administrado sozinho, fornece um benefício menor, mas se for administrado com medicamentos auxiliares, pode ter uma chance de reverter a DA ”, acrescentou o Dr. Fessel.

Além de identificar abordagens eficazes para o tratamento da DA, o Dr. Fessel enfatizou a importância de tomar medidas preventivas, como tiamina suplementação.

Link artigo original: https://www.medicalnewstoday.com/articles/alzheimers-monoclonal-antibodies-and-vaccine-candidates-effective-in-mice