A maioria das mutações genéticas "silenciosas" são prejudiciais, não neutras ...

Ocasionalmente, ocorrem erros ortográficos de uma única letra no código genético, conhecidos como mutações pontuais. Mutações pontuais que alteram as sequências de proteínas resultantes são chamadas de mutações não sinônimas, enquanto aquelas que não alteram as sequências de proteínas são chamadas de mutações silenciosas ou sinônimas. Entre um quarto e um terço das mutações pontuais nas sequências de DNA codificadoras de proteínas são sinônimos. Essas mutações geralmente são consideradas neutras, ou quase. Um novo estudo envolvendo a manipulação genética de células de levedura mostra que a maioria das mutações sinônimas são fortemente prejudiciais.

No início da década de 1960, o ex-aluno da Universidade de Michigan Marshall Nirenberg e alguns outros cientistas decifraram o código genético da vida, determinando as regras pelas quais a informação nas moléculas de DNA é traduzida em proteínas, as partes funcionais das células vivas.

Eles identificaram unidades de três letras em sequências de DNA, conhecidas como códons, que especificam cada um dos 20 aminoácidos que compõem as proteínas, trabalho pelo qual Nirenberg mais tarde dividiu o Prêmio Nobel com outros dois.

Ocasionalmente, ocorrem erros ortográficos de uma única letra no código genético, conhecidos como mutações pontuais. Mutações pontuais que alteram as sequências de proteínas resultantes são chamadas de mutações não sinônimas, enquanto aquelas que não alteram as sequências de proteínas são chamadas de mutações silenciosas ou sinônimas.

Entre um quarto e um terço das mutações pontuais nas sequências de DNA codificadoras de proteínas são sinônimos. Desde que o código genético foi decifrado, essas mutações geralmente são consideradas neutras, ou quase.

Mas em um estudo programado para publicação online em 8 de junho na revista Nature que envolveu a manipulação genética de células de levedura em laboratório, biólogos da Universidade de Michigan mostram que a maioria das mutações sinônimas são fortemente prejudiciais.

A forte não-neutralidade da maioria das mutações sinônimas - se for verdade para outros genes e outros organismos - teria grandes implicações para o estudo dos mecanismos de doenças humanas, biologia populacional e de conservação e biologia evolutiva, de acordo com os autores do estudo.

"Desde que o código genético foi resolvido na década de 1960, as mutações sinônimas têm sido geralmente consideradas benignas. Agora mostramos que essa crença é falsa", disse o autor sênior do estudo Jianzhi "George" Zhang, professor universitário Marshall W. Nirenberg no Departamento de Ecologia e Biologia Evolutiva da UM.

"Como muitas conclusões biológicas se baseiam na presunção de que mutações sinônimas são neutras, sua invalidação tem amplas implicações. Por exemplo, mutações sinônimas são geralmente ignoradas no estudo de mutações causadoras de doenças, mas podem ser um mecanismo comum e subestimado".

Na última década, evidências anedóticas sugeriram que algumas mutações sinônimas não são neutras. Zhang e seus colegas queriam saber se esses casos são a exceção ou a regra.

Eles optaram por abordar essa questão em leveduras em desenvolvimento (Saccharomyces cerevisiae) porque o curto tempo de geração do organismo (cerca de 80 minutos) e o pequeno tamanho permitiram medir os efeitos de um grande número de mutações sinônimas de forma relativamente rápida, precisa e conveniente.

Eles usaram a edição do genoma CRISPR/Cas9 para construir mais de 8.000 cepas de levedura mutantes, cada uma carregando uma mutação sinônima, não sinônima ou sem sentido em um dos 21 genes visados ​​pelos pesquisadores.

Em seguida, eles quantificaram a "aptidão" de cada linhagem mutante medindo a rapidez com que ela se reproduzia em relação à linhagem não mutante. A aptidão darwiniana, em termos simples, refere-se ao número de descendentes que um indivíduo tem. Nesse caso, a medição das taxas reprodutivas das cepas de levedura mostrou se as mutações eram benéficas, prejudiciais ou neutras.

Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que 75,9% das mutações sinônimas eram significativamente deletérias, enquanto 1,3% eram significativamente benéficas.

"As anedotas anteriores de mutações sinônimas não neutras acabaram sendo a ponta do iceberg", disse o principal autor do estudo, Xukang Shen, um estudante de pós-graduação assistente de pesquisa no laboratório de Zhang.

"Também estudamos os mecanismos pelos quais as mutações sinônimas afetam a aptidão e descobrimos que pelo menos uma razão é que tanto as mutações sinônimas quanto as não-sinônimas alteram o nível de expressão gênica, e a extensão desse efeito de expressão prevê o efeito da aptidão".

Zhang disse que os pesquisadores sabiam de antemão, com base nos relatos anedóticos, que algumas mutações sinônimas provavelmente seriam não neutras.

"Mas ficamos chocados com o grande número de tais mutações", disse ele. "Nossos resultados implicam que as mutações sinônimas são quase tão importantes quanto as mutações não sinônimas em causar doenças e exigem um esforço reforçado na previsão e identificação de mutações sinônimas patogênicas".

A equipe liderada pela UM disse que, embora não haja uma razão específica para que seus resultados sejam restritos a leveduras, são necessárias confirmações em diversos organismos para verificar a generalidade de suas descobertas.

Os outros autores do estudo da Nature são Siliang Song do Departamento de Ecologia e Biologia Evolutiva da UM e Chuan Li da Universidade de Stanford. O trabalho foi apoiado por uma concessão do National Institutes of Health dos EUA para Zhang.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Universidade de Michigan . Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.

Referência do jornal :

1. Xukang Shen, Siliang Song, Chuan Li e Jianzhi Zhang. Mutações sinônimas em genes representativos de leveduras são em sua maioria fortemente não neutras . Natureza , 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04823-w

Citar esta página :

Universidade de Michigan. “A maioria das mutações genéticas ‘silenciosas’ são prejudiciais, não neutras – uma descoberta com amplas implicações”. ScienceDaily. ScienceDaily, 8 de junho de 2022. .