A evolução pode ser a culpada pelo alto risco de cânceres avançados em humanos

A maioria das pessoas não produz mais a proteína Siglec-12, mas algumas das que o fazem correm o dobro do risco de câncer avançado

Ilustração de DNA (imagem de estoque).

Crédito: © adimas / stock.adobe.com

Em comparação com os chimpanzés, nossos primos evolutivos mais próximos, os humanos são particularmente propensos a desenvolver carcinomas avançados - o tipo de tumor que inclui câncer de próstata, mama, pulmão e colorretal - mesmo na ausência de fatores de risco conhecidos, como predisposição genética ou tabaco usar.

Um estudo recente liderado por pesquisadores da Escola de Medicina de San Diego da Universidade da Califórnia e do Moores Cancer Center ajuda a explicar por quê. O estudo, publicado em 9 de dezembro de 2020 na FASEB BioAdvances , sugere que uma mutação genética evolutiva única em humanos pode ser, pelo menos parcialmente, a culpada.

"Em algum ponto durante a evolução humana, o gene SIGLEC12 - e mais especificamente, a proteína Siglec-12 que ele produz como parte do sistema imunológico - sofreu uma mutação que eliminou sua capacidade de distinguir entre 'eu' e micróbios invasores, então o corpo precisava se livrar dele ", disse o autor sênior Ajit Varki, MD, distinto professor da Escola de Medicina da UC San Diego e do Moores Cancer Center. "Mas não desapareceu completamente da população - parece que esta forma disfuncional da proteína Siglec-12 se tornou nociva e agora se tornou um risco para a minoria de pessoas que ainda a produzem."

Ajit Varki, que também é codiretor do Centro de Pesquisa e Treinamento em Glicobiologia e do Centro de Pesquisa e Treinamento Acadêmico em Antropogenia, liderou o estudo com Nissi Varki, MD, professor de patologia da Faculdade de Medicina da UC San Diego.

Em um estudo de amostras de tecido normal e canceroso, os pesquisadores descobriram que cerca de 30 por cento das pessoas que ainda produzem as proteínas Siglec-12 correm mais do que o dobro do risco de desenvolver um câncer avançado durante a vida, em comparação com pessoas que não podem produzir Siglec -12.

Normalmente, os genes que codificam essas proteínas disfuncionais são eliminados pelo corpo ao longo do tempo, e aproximadamente dois terços da população humana global parou de produzir a proteína Siglec-12. Onde o gene ainda existe em humanos, por muito tempo se pensou que não tinha relevância funcional, e houve muito poucos estudos de acompanhamento nas duas décadas desde que foi descoberto. Enquanto isso, os chimpanzés ainda produzem Siglec-12 em funcionamento.

Quando a equipe de Nissi Varki decidiu detectar o Siglec-12 em amostras de tecido não canceroso usando um anticorpo contra a proteína, aproximadamente 30 por cento das amostras foram positivas, como esperado a partir da informação genética. Em contraste, a maioria das amostras de câncer avançado das mesmas populações foram positivas para a proteína Siglec-12.

Olhando para uma população diferente de pacientes com câncer colorretal em estágio avançado, os pesquisadores descobriram que mais de 80 por cento tinham a forma funcional do gene SIGLEC-12, e esses pacientes tiveram um resultado pior do que a minoria de pacientes sem ele.

"Esses resultados sugerem que a minoria de indivíduos que ainda podem produzir a proteína corre um risco muito maior de ter um câncer avançado", disse Nissi Varki.

Os pesquisadores também validaram suas descobertas em camundongos, introduzindo células tumorais projetadas para produzir Siglec-12. Os cânceres resultantes cresceram muito mais rápido e ativaram muitas vias biológicas conhecidas por estarem envolvidas em cânceres avançados, em comparação com células tumorais de controle sem Siglec-12 em funcionamento.

De acordo com Ajit Varki, essas informações são importantes porque podem ser aproveitadas para diagnósticos e tratamentos futuros. A equipe deu um salto no início ao desenvolver um teste simples de urina que poderia ser usado para detectar a presença da proteína disfuncional e "também poderíamos ser capazes de usar anticorpos contra Siglec-12 para administrar seletivamente quimioterapias às células tumorais que carregam a proteína disfuncional proteína, sem prejudicar as células não cancerosas ", disse ele.

Outros co-autores do estudo incluem: Shoib S. Siddiqui, Michael Vaill, Raymond Do, Naazneen Khan, Andrea L. Verhagen, Gen-Sheng Feng, UC San Diego; Wu Zhang, Heinz-Josef Lenz, Universidade do Sul da Califórnia; Teresa L. Johnson-Pais, Robin J. Leach, University of Texas Health Science Center; e Gary Fraser, Charles Wang, Loma Linda University.

O financiamento para esta pesquisa veio, em parte, do National Institutes of Health (concede R01GM32373, 5U01CA086402, T32GM008666 e DK007202).

Divulgação: O professor Ajit Varki é consultor científico da Mablytics Inc., uma startup de biotecnologia que está desenvolvendo imunoterapêuticos direcionados contra este novo alvo Siglec em tumores sólidos. A Mablytics também financiou uma colaboração de pesquisa relacionada com a UC San Diego, liderada por Nissi Varki.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela University of California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do jornal :

1. Shoib S Siddiqui et al. A pseudogenização polimórfica humana específica de SIGLEC12 protege contra a progressão do câncer avançado . FASEB BioAdvances , 08 de dezembro de 2020 DOI: 10.1096 / fba.2020-00092

Cite esta página :

Universidade da Califórnia - San Diego. “A evolução pode ser a culpada pelo alto risco de câncer avançado em humanos: a maioria das pessoas não produz mais a proteína Siglec-12, mas algumas das que o fazem têm o dobro do risco de câncer avançado”. ScienceDaily. ScienceDaily, 9 de dezembro de 2020. .