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A descoberta oferece potencial para remover a proteção das células T de tumores

A descoberta oferece potencial para remover a proteção das células T de tumores

Os pesquisadores descobriram um mecanismo que os tumores usam para ativar as células T reguladoras de proteção, aumentando o potencial de tratamentos com drogas que tornam os tumores mais vulneráveis ​​à imunoterapia contra o câncer.

Imunologistas do St. Jude Children's Research Hospital descobriram que os tumores usam um mecanismo único para ativar as células T regulatórias para se protegerem do ataque do sistema imunológico. Surpreendentemente, o mecanismo não afeta a função das células T reguladoras fora do tumor e pode, portanto, limitar as toxicidades associadas ao sistema imunológico de direcionar as células T reguladoras.

A descoberta oferece a promessa de um tratamento medicamentoso para desligar seletivamente as células T regulatórias em um tumor, tornando o tumor vulnerável a imunoterapias contra o câncer que ativam o sistema imunológico para matar o tumor. Os pesquisadores mostraram que o bloqueio da atividade das células T regulatórias associadas ao tumor eliminou células tumorais em camundongos e sensibilizou as células para a imunoterapia contra o câncer chamada terapia anti-PD-1.

A pesquisa apareceu hoje na revista Nature .

Uma via metabólica controlada por tumor para afastar o sistema imunológico

As células T reguladoras mantêm o sistema imunológico sob controle, impedindo-o de atacar os próprios tecidos do corpo em doenças autoimunes, como lúpus e artrite reumatóide.

"Certamente tem havido um grande interesse em direcionar as células T reguladoras para a terapia do câncer, porque elas são fundamentais para manter o sistema imunológico sob controle em tumores", disse o autor correspondente Hongbo Chi, Ph.D., do St. Jude Departamento de Imunologia. “Mas o risco de tal direcionamento é possivelmente induzir doenças auto-imunes porque essas células T são cruciais para equilibrar a resposta imunológica do corpo.

"Nossa descoberta é emocionante porque identificamos uma via metabólica que os tumores usam para reprogramar independentemente as células T reguladoras", disse ele. "Assim, acreditamos que há potencial para inibir a ativação de células T regulatórias em tumores para desencadear respostas imunes antitumorais eficazes sem desencadear toxicidade auto-imune."

Rastreando a regulação do gene para uma surpresa

Os pesquisadores descobriram o caminho desafiando camundongos com células de melanoma e, em seguida, analisando quais genes foram ativados nas células T reguladoras. Os investigadores compararam as células T reguladoras que se infiltram no tumor com as células T reguladoras em outros tecidos para comparar a ativação do gene.

O experimento revelou um interruptor genético mestre que foi ativado apenas em células T reguladoras no microambiente tumoral. A mudança foi uma família de fatores de transcrição chamada SREBP.

"Ficamos surpresos ao descobrir que essa via dependente do contexto funciona seletivamente no microambiente do tumor", disse Chi. Seon Ah Lim, Ph.D., o primeiro autor do estudo, acrescentou: "É incrível que possamos direcionar as vias metabólicas em células T reguladoras para imunoterapia contra o câncer, enquanto mantemos a homeostase imunológica."

Os pesquisadores determinaram que a via das células T regulatórias específicas do tumor foi ativada em uma variedade de cânceres - melanoma, câncer de mama e de cabeça e pescoço. A via específica do tumor não foi ativada em modelos animais de inflamação ou doença autoimune.

O bloqueio genético da via SREBP seletivamente em células T regulatórias levou à rápida eliminação de células tumorais em camundongos com melanoma e adenocarcinoma de cólon. Visar a via também reduziu o crescimento do tumor em camundongos com tumores estabelecidos. O bloqueio da via não afetou a proliferação de células T reguladoras ou sua função geral no corpo.

O bloqueio de uma via desencadeia a resposta imune anticâncer

O bloqueio da via SREBP também desencadeou uma potente resposta antitumoral em camundongos com melanoma tratados com imunoterapia chamada anti-PD-1. O tratamento anti-PD-1 sozinho foi ineficaz nos camundongos. Esta forma de imunoterapia inibe a mudança bioquímica conhecida como proteína 1 de morte celular programada ou PD-1. PD-1 é um ponto de verificação que protege os tumores suprimindo a resposta imunológica a eles.

"A terapia anti-PD-1 atualmente funciona em apenas cerca de 20% dos pacientes com câncer, embora quando funciona, a resposta é durável nesses casos", disse Chi. “Muitos cânceres pediátricos não respondem ao anti-PD-1. Nossos experimentos mostraram que o bloqueio dessa via lipídica teve um efeito notável na sensibilização de camundongos para a terapia.

"Embora ainda tenhamos um longo caminho de pesquisa pela frente, essas descobertas sugerem que, se pudermos desenvolver drogas para controlar essa via regulatória de células T específicas do contexto em pacientes com câncer, podemos torná-los ainda mais responsivos às terapias de ponto de verificação imunológico", ele disse.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pelo St. Jude Children's Research Hospital . Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

Referência do jornal :

  1. Seon Ah Lim, Jun Wei, Thanh-Long M. Nguyen, Hao Shi, Wei Su, Gustavo Palacios, Yogesh Dhungana, Nicole M. Chapman, Lingyun Long, Jordy Saravia, Peter Vogel, Hongbo Chi. A sinalização lipídica reforça a especialização funcional das células Treg em tumores . Nature , 2021; DOI: 10.1038 / s41586-021-03235-6

Cite esta página :

Hospital St. Jude Children's Research. "A descoberta oferece potencial para remover a proteção das células T." ScienceDaily. ScienceDaily, 24 de fevereiro de 2021. .

Hospital de pesquisa infantil St. Jude

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