A descoberta do supressor de tumor sugere novas estratégias de tratamento do câncer

As células passam por estágios do ciclo celular para crescer e se dividir. Proteínas específicas evitam que esse ciclo saia do controle. Uma nova pesquisa mostra que a perda da proteína AMBRA1 pode levar ao crescimento celular descontrolado.

No cerne de todos os cânceres está um problema fundamental: uma célula - e eventualmente inúmeras células - que não param de se dividir. Esse crescimento descontrolado é o que forma um tumor, e os processos celulares anormais que impulsionam esse crescimento podem ajudar os tumores a resistir aos tratamentos contra o câncer destinados a matá-los.

Apesar de mais de seis décadas de pesquisa sobre os mecanismos que as células usam para se dividir, algumas das porcas e parafusos do processo permanecem um mistério. Os cientistas querem entender melhor esses mecanismos na esperança de alvejá-los e, potencialmente, interromper o crescimento descontrolado de alguns tumores.

Uma nova pesquisa de três equipes colaboradoras de cientistas nos Estados Unidos e na Europa parece ter encontrado um desses mecanismos, descobrindo uma verificação até então desconhecida nas células em divisão: uma proteína chamada AMBRA1. Ao limitar o crescimento do tumor, os pesquisadores mostraram, o AMBRA1 atua como um importante supressor de tumor - como esses tipos de moléculas são freqüentemente chamados - em células saudáveis.

O novo trabalho mostra que AMBRA1 marca outras proteínas envolvidas na divisão de células (conhecidas como ciclinas) para destruição quando a divisão celular não é necessária. Quando o gene que produz AMBRA1 é danificado e a proteína está ausente ou não funciona corretamente, o ciclo celular perde um de seus principais freios, potencialmente deixando a divisão celular espiralada fora de controle.

A perda da proteína AMBRA1, descobriram os pesquisadores, pode levar à formação de tumores em camundongos e está associada a resultados piores em alguns tumores humanos. Eles também relataram que a falta de AMBRA1 pode tornar alguns tumores resistentes a medicamentos chamados inibidores de CDK4 / 6, que são uma nova classe promissora de tratamentos contra o câncer .

A nova pesquisa pode apontar estratégias potenciais para bloquear a divisão celular descontrolada causada pela perda de AMBRA1 e para ressensibilizar células cancerosas a inibidores de CDK4 / 6. Os resultados de todos os três estudos foram publicados em 14 de abril na Nature .

“Essas descobertas podem eventualmente levar a novos tratamentos”, incluindo aqueles projetados para combater a resistência à inibição de CDK4 / 6, disse Stefan Maas, Ph.D., da Divisão de Biologia do Câncer do NCI , que não esteve envolvido nos estudos.

Descobrindo AMBRA1

Embora as respectivas equipes de pesquisa por trás de cada estudo tenham começado seu trabalho no AMBRA1 separadamente, logo se tornou um esforço colaborativo.

Michele Pagano, MD, da NYU Langone Health, e uma estudante de seu laboratório, Daniele Simoneschi, Ph.D., estavam trabalhando na redação dos resultados de seu estudo para envio a um jornal. Então, em uma conferência, eles se depararam com um estudo semelhante sendo apresentado por Andrea Chaikovsky, uma estudante de doutorado no laboratório de Julien Sage, Ph.D., da Stanford Medicine. Os dois grupos concordaram em manter contato e compartilhar informações à medida que suas pesquisas progredissem, disse Pagano.

Quando a equipe do Dr. Pagano precisou de um modelo de camundongo para estudar o impacto das alterações no gene AMBRA1 , eles contataram pesquisadores do Centro de Pesquisa da Sociedade do Câncer Dinamarquês em Copenhagen, Dinamarca, que desenvolveram tal modelo. Quando esse grupo ouviu o que as equipes da NYU e de Stanford descobriram inicialmente em seus respectivos estudos, eles se juntaram ao esforço, expandindo seu trabalho para examinar o efeito de certas drogas em células cancerosas sem a proteína AMBRA1.

“Foi muito interessante ver como fomos capazes de nos reunir em um espírito muito colaborativo e colegial e, ao mesmo tempo, manter todos os estudos muito independentes. Os três artigos eram muito diferentes na forma como abordamos o projeto ”, disse o Dr. Sage.

Ambas as equipes dos EUA, que foram financiadas em parte pelo NCI, estavam procurando por moléculas que regulam as ciclinas do tipo D. Quando as ciclinas do tipo D se acumulam em uma célula, elas se ligam e ativam as proteínas CDK4 e CDK6, estimulando um conjunto complexo de interações que eventualmente levam as células à divisão. Nesse ponto, os níveis de ciclinas do tipo D caem, apenas para subir novamente quando a célula recebe um sinal para se dividir.

Quando o Dr. Pagano e sua equipe examinaram células em busca de proteínas que regulam os níveis de ciclinas do tipo D , eles identificaram o AMBRA1 com todos os métodos usados. Em seguida, eles bloquearam a atividade do AMBRA1 nas células e descobriram que isso fazia com que as ciclinas do tipo D se acumulassem nas células quando não deveriam. Experimentos posteriores mostraram que o papel do AMBRA1 era marcar ciclinas desnecessárias para destruição, evitando assim que as células se dividissem fora de rotação.

A descoberta de que o AMBRA1 ajuda a controlar as ciclinas e, portanto, a divisão celular, levantou a questão de saber se o AMBRA1 está envolvido no câncer. Usando dados coletados pelo The Cancer Genome Atlas (TCGA) , os pesquisadores descobriram que os baixos níveis de AMBRA1 eram um marcador de resultados ruins para pacientes com vários tipos de câncer. E quando eles implantaram células de linfoma humano que não tinham AMBRA1 em camundongos, os tumores resultantes ficaram muito maiores e mais rápidos do que aqueles derivados de células com AMBRA1 intacto.

Em um conjunto final de experimentos, a equipe descobriu que a perda de AMBRA1 mudou como as células cancerosas responderam a um inibidor de CDK4 / 6 aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) chamado palbociclib (Ibrance) . Descobriu-se que a perda de AMBRA1 fez com que as ciclinas do tipo D se ligassem e ativassem outra proteína do ciclo celular, chamada CDK2, além da CDK4 / 6. Ao se unir ao CDK2, as ciclinas poderiam contornar os efeitos dos inibidores de CDK4 / 6 e continuar a impulsionar o crescimento do tumor.

Um problema e uma oportunidade

O segundo estudo, da equipe do Dr. Sage, encontrou resultados semelhantes. Depois de identificar o AMBRA1 como um regulador dos níveis de D-ciclina nas células e descobrir que sua perda embota a eficácia dos inibidores de CDK4 / 6, a equipe passou a examinar sua importância no câncer de pulmão .

A equipe gerou células de câncer de pulmão humano que não tinham supressores de tumor específicos e, em seguida, implantou essas células em camundongos. Células sem AMBRA1 cresceram mais rápido do que aquelas sem outras proteínas supressoras de tumor testadas, incluindo uma chamada RB, que é um supressor de tumor comumente mutado na via do ciclo celular.

No banco de dados TCGA, as pessoas com câncer de pulmão cujos tumores não tinham AMBRA1 não viveram tanto quanto aqueles com tumores que retinham AMBRA1. No entanto, o impacto negativo da perda do AMBRA1 foi limitado a pacientes com câncer de pulmão que também tinham mutações em um gene chamado KRAS .

Mais trabalhos são necessários para entender os meandros desses tipos de interações com AMBRA1, mas "[pode haver] diferentes ligações nas células cancerosas que tornam um supressor de tumor mais proeminente em um câncer do que em outro", explicou o Dr. Sage.

O terceiro estudo, da equipe dinamarquesa e seus colaboradores na Itália, focou nas consequências da perda de células AMBRA1 . Eles descobriram que a ausência de AMBRA1 leva a um fenômeno chamado estresse de replicação, que altera o processo de cópia do DNA que ocorre quando as células se dividem.

Mas o estresse de replicação causado pela perda do AMBRA1 também apresenta uma oportunidade, sugeriram suas descobertas. Em outros experimentos em células sem AMBRA1, quando a equipe bloqueou uma proteína chamada CHK1 que ajuda a inibir a divisão celular na presença de estresse de replicação, as células não conseguiram parar de se dividir e morreram.

Os resultados sugerem que a perda de AMBRA1 pode ser, em vez de um desastre, “uma vulnerabilidade que poderia ser explorada em tratamentos de câncer”, escreveram os autores do estudo.

Visando a ausência de AMBRA1

"Coletivamente, esses estudos indicam que AMBRA1 normalmente restringe a proliferação celular , em grande parte impedindo que as D-ciclinas atinjam níveis elevados", escreveram Charupong Saengboonmee, MD, e Piotr Sicinski, MD, Ph.D., do Dana-Farber Cancer Institute, em um editorial de acompanhamento .

“Juntos, eles fornecem resultados particularmente robustos, uma vez que três grupos de pesquisa diferentes usando várias abordagens fornecem uma validação forte para as principais descobertas”, disse o Dr. Maas. “AMBRA1 é estabelecido como um supressor de tumor que sofre mutação no câncer humano.”

As implicações clínicas dos estudos precisam ser investigadas em pesquisas futuras, explicou o Dr. Sage. “AMBRA1 poderia ser potencialmente usado como um biomarcador para determinar se um paciente responderá aos inibidores de CDK4 / 6; definitivamente vale a pena dar uma olhada ”, disse o Dr. Sage.

O FDA aprovou três inibidores de CDK4 / 6, todos para usos ligeiramente diferentes em pessoas com câncer de mama metastático. Eles também estão sendo testados em ensaios clínicos para muitos outros tipos de câncer. Ter um biomarcador para prever a resposta pode poupar alguns pacientes de custos desnecessários e efeitos colaterais dos inibidores de CDK4 / 6, nos casos em que eles provavelmente não serão eficazes.

Trabalhos futuros também são necessários para testar estratégias para reverter a resistência aos inibidores de CDK4 / 6 causados ​​pela perda de AMBRA1. “Uma possibilidade particularmente interessante ... é que os inibidores de CHK1 podem ser usados ​​para tratar tumores resistentes aos inibidores de CDK4 / 6 que têm níveis baixos de AMBRA1”, escreveram os drs. Saengboonmee e Sicinski.

“Outra forma possível de atingir tumores que não têm AMBRA1 pode ser desligar o CDK2, a molécula que ajuda a proteger as ciclinas da inibição de CDK4 / 6 em tumores com baixos níveis de AMBRA1”, disse o Dr. Pagano. “Drogas que visam especificamente essa molécula estão atualmente em desenvolvimento por empresas farmacêuticas.”

E pode haver outras maneiras de explorar o papel do AMBRA1 como supressor de tumor, disse Sage. “Muitas vezes acontece na ciência básica que você descobre algo, mas a implicação terapêutica não é óbvia. Mas talvez 1, 2, 5 ou 10 anos depois - então você percebe porque isto era importante

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