Uma molécula inteligente supera a mutação por trás da maioria dos cânceres de pâncreas
Os investigadores desenvolveram um medicamento candidato que poderá ajudar a transformar o câncer do pâncreas, que é quase sempre fatal, numa doença tratável, talvez até curável.
Cientistas descobrem uma nova maneira de desarmar uma proteína mortal que também aparece em cânceres de pulmão, mama e cólon.
Pesquisadores da UC San Francisco desenvolveram um candidato a medicamento que poderia ajudar a transformar o câncer de pâncreas, que é quase sempre fatal, em uma condição tratável, talvez até curável.
A nova molécula modifica permanentemente uma astuta mutação causadora de câncer, chamada K-Ras G12D, que é responsável por quase metade de todos os casos de câncer de pâncreas e aparece em algumas formas de câncer de pulmão, mama e cólon.
O cancro do pâncreas é menos comum do que estes outros cancros, mas a falta de opções de tratamento torna-o mais mortal e ceifa mais de 50.000 vidas todos os anos nos Estados Unidos.
"Trabalhamos durante dez anos para atualizar as terapias contra o câncer de pâncreas com as terapias para outros tipos de câncer", disse Kevan Shokat, PhD, professor do Departamento de Farmacologia Celular e Molecular que liderou o trabalho. "Esta descoberta é a primeira a atingir a G12D e dá-nos uma base firme para combater esta mutação devastadora".
As descobertas aparecem em 5 de março de 2024, na Nature Chemical Biology .
Shokat e seus colegas desenvolveram os primeiros medicamentos contra o câncer para impedir uma mutação diferente do K-Ras, G12C, em 2013. Desde então, duas terapias foram aprovadas para uso no câncer de pulmão e de mama, mas o avanço não mudou o rumo do tratamento. câncer de pâncreas.
Uma mutação extremamente comum
Mutações K-Ras são extremamente comuns no câncer de pâncreas, explicando 90% dos casos. Cerca de metade dessas mutações são G12D, que difere da maioria das outras mutações K-Ras por uma única substituição de aminoácido.
Esta ligeira diferença entre proteínas saudáveis e proteínas causadoras de cancro, nas quais a glicina (G) se transforma em aspartato (D), representou um desafio monumental para os químicos.
"Existem muito poucas moléculas que conseguem detectar a diferença entre o aspartato, causador do câncer, e a glicina", disse Shokat. "Para fazer boas terapias, precisamos de medicamentos que atuem apenas nas células tumorais, sem afetar as células saudáveis".
A equipe de Shokat imaginou uma molécula que cabesse em uma bolsa da proteína K-Ras e depois se ligasse firmemente ? e irreversivelmente ? ao aspartato nocivo. A explosão de pesquisas que se seguiu à descoberta de Shokat em 2013 permitiu-lhes desenvolver um modelo para produtos químicos que chegassem de forma confiável a esse canto da proteína.
"Assim que obtivemos essa estrutura para nossas moléculas, sabíamos que elas estavam no lugar certo na proteína", disse Shokat. "Então poderíamos explorar os pequenos cantos e recantos que precisávamos para descobrir a química do aspartato."
Uma curvatura em uma molécula poderia levar à cura?
Os cientistas examinaram dezenas de produtos químicos.
"É como escalar uma nova rota em uma montanha: você pode ser forte, mas o comprimento dos seus braços limita o que você pode fazer", disse Shokat. "Foram muitas tentativas e erros, ajustar os ramos destas moléculas para as posicionar neste espaço incrivelmente apertado em torno de G12D. Algumas chegaram perto, depois falharam, e recomeçaríamos."
Eventualmente, eles encontraram uma molécula vencedora. Ele se acomodou no canto apropriado do K-Ras e assumiu uma nova forma que reagiu fortemente com o aspartato.
A molécula freou o crescimento do tumor a partir do G12D em linhas celulares de câncer, bem como em um modelo animal de câncer humano. E nunca atacou proteínas saudáveis.
Os cientistas estão agora a optimizar a molécula para ser suficientemente durável para combater o cancro no corpo humano. Com a força obtida com este estudo, disse Shokat, novas terapias para o câncer de pâncreas poderiam entrar em ensaios clínicos em apenas dois a três anos.
"Aprendemos muito com outras terapias direcionadas e sabemos como traduzir rapidamente descobertas como essas para a clínica", disse Margaret Tempero, MD, diretora do UCSF Pancreas Center. "Um medicamento eficaz direcionado ao K-RAS G12D poderia ser transformador para pacientes com câncer de pâncreas".
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Universidade da Califórnia - São Francisco . Original escrito por Levi Gadye. Nota: O conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.
Referência do periódico :
1. Qinheng Zheng, Ziyang Zhang, Keelan Z. Guiley, Kevan M. Shokat. A alquilação por liberação de cepa de Asp12 permite o direcionamento seletivo mutante de K-Ras-G12D . Biologia Química da Natureza , 2024; DOI: 10.1038/s41589-024-01565-w
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Universidade da Califórnia - São Francisco. "Uma molécula inteligente supera a mutação por trás da maioria dos cânceres de pâncreas." CiênciaDiariamente. ScienceDaily , 5 de março de 2024. < www.sciencedaily.com/releases/2024/03/240305134402.htm > .